Description: Das Projekt "Alternativmethoden: Etablierung des Monozyten-Aktivierungstests in der Risikoabschätzung maskierter Endotoxine in Arzneimitteln (PyroSafe)" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Paul-Ehrlich-Institut Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Abteilung 1 Mikrobiologie - Fachgebiet 1,3 Mikrobiologische Sicherheit durchgeführt. Seit 2013 ist bekannt, dass bestimmte Arzneimittelformulierungen den im Arzneibuch beschriebenen Bakterien-Endotoxintest (BET) so behindern können, dass es zu falsch-negativen Ergebnissen in der Chargenfreigabe kommen könnte (1). Man spricht von Endotoxin-Maskierung oder Low-Endotoxin-Recovery (LER). Es ist weiterhin unklar, ob maskiertes Endotoxin nach Applikation in den Patienten unauffällig bleibt, oder seine unerwünschte Wirkung zeigt oder mit Verspätung wiedererlangt (2). Aktuell fordert z.B. die FDA den RPT zur Abklärung bei stark betroffenen Produkten und Neuzulassungen von Biologika, da der BET hier keine sichere Aussage liefert. Dies steht der Ablösung des RPT durch den Monozyten-Aktivierungstest (MAT) im Wege, einer in Europa seit 2010 im Arzneibuch verankerten Methode. Unsere aktuelle Untersuchungen zeigten, dass eine große Bandbreite aktuell auf dem Markt befindlicher Produkte betroffen ist und somit der LER-Effekt die Patientensicherheit beeinträchtigen kann (Negwer 2021; Promotionsarbeit, Manuskript eingereicht). Zur notwendigen Risikoabschätzung möchten wir nun unsere in vitro gewonnenen Erkenntnisse in vivo verifizieren und vervollständigen. Dazu sollen verschiedene Arzneimittel mit Endotoxin kontaminiert werden (inkl. sog. Naturally Occuring Endotoxins (NOE) in Form von Outer Membrane Vesicles (OMV)) um im RPT, in einem in-vitro Kaninchen-Blutmodell sowie im MAT mit Humanzellen parallel auf Pyrogenität untersucht zu werden. Primäres Ziel ist die Klärung der Frage, ob maskiertes Endotoxin für Patienten gefährlich ist. Weiterhin soll geklärt werden, ob der MAT den LER-bedingten Anstieg der RPT-Versuche beenden kann. Weiterhin soll in-vitro untersucht werden, ob auch Nicht-Endotoxin-Pyrogene (NEP) von solcher Maskierung betroffen sein könnten. Dies wäre für die Etablierung von NEP-Standards für den MAT von erheblicher Bedeutung.
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Origin: /Bund/UBA/UFORDAT
Tags: Biopharmazeutikum ? Arzneimittel ? Endotoxin ? Mikrobiologie ? Kaninchen ? Bakterien ? in vitro ? Mensch ? Risikoanalyse ? Europa ? Erholung ? Membran ?
Region: Hessen
Bounding boxes: 9° .. 9° x 50.55° .. 50.55°
License: cc-by-nc-nd/4.0
Language: Deutsch
Time ranges: 2022-04-01 - 2025-03-31
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