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Chemikalien mit unerwünschter antigestagener Wirkung: Ein Risiko für die weibliche Fertilität?

Description: Das Projekt "Chemikalien mit unerwünschter antigestagener Wirkung: Ein Risiko für die weibliche Fertilität?" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Freiburg, Klinik für Frauenheilkunde durchgeführt. Die Embryo-Implantation ist ein kritischer Schritt im Fortpflanzungszyklus des Menschen, die Rezeptivität des Endometriums gilt hier als Fertilitäts-determinierender Faktor. Die Implantation und die gleichzeitigen funktionellen Veränderungen im Endometrium stehen dabei unter der hormonellen Kontrolle von Progesteron. Antigestagene und selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren (SPRM) wirken kontrazeptiv und stören die Implantation. Beispiele für SPRM sind die Arzneistoffe Ulipristalacetat und Mifepriston, die für die Notfall-Kontrazeption bzw. Abortinduktion zugelassen sind. Von allen Zielgeweben reagiert das Endometrium am sensitivsten auf SPRM. Ausgangspunkt unserer Untersuchungen sind Befunde aus Reportergenassays über antigestagene Wirkungen von Chemikalien. In unserem Projekt haben wir einen Endometrium-spezifischen, humanen in vitro-Assay zur Untersuchung antigestagener Chemikalieneffekte entwickelt. Zur Untersuchung von Antigestagenen und SPRM werden endometriale epitheliale Ishikawa-Zellen über 3 Tage mit 17-Estradiol vorinkubiert und mit Kombinationen von Progesteron und Testsubstanzen über 48 h getestet. Mit Microarrays wurden zuvor die Estrogen-Sulfotransferase (SULT1E1) und der Progesteronrezeptor (PR) als aussagekräftige Zielgene für antigestagene Substanzen identifiziert. Effekte auf die Expression relevanter Zielgene werden mit RT-qPCR und Western Blotting analysiert. Die SPRM Mifepriston, Ulipristalacetat und ZK137316 antagonisierten dosisabhängig die Wirkungen von Progesteron bei beiden Zielgenen (EC50 ca. 10-9 M). Die Chemikalien 4-Nonylphenol, Bisphenol A und der Naturstoff Apigenin zeigten analoge, aber schwächere Effekte (EC50 > 10-6 M). Unser Ishikawa-Modell ist somit geeignet, Effekte von antigestagenen Wirkstoffen auf endometriale Zielgene in vitro quantitativ zu charakterisieren. Positiv getestete Substanzen müssen als Risikostoffe für die Embryo-Implantation angesehen werden und entsprechend weiter abgeklärt werden. Beispielhaft wurden an unserem Modell bisher antigestagene Eigenschaften für die weit verbreiteten Chemikalien Nonylphenol und Bisphenol A nachgewiesen. Der beobachtete Effekt auf die SULT1E1 deutet an, dass diese Stoffe auch die intrazellulären Estrogenspiegel erhöhen können. Angesichts der weiter wachsenden Chemikalienproduktion werden nun weitere Stoffe auf unerwünschte antigestagene Wirkungen untersucht.

Types: 

SupportProgram

Origin: /Bund/UBA/UFORDAT

Tags: Antiöstrogene Wirkung ? Freiburg ? Bisphenol A ? Physiologische Wirkung ? Schadstoffgehalt ? Schadstoffwirkung ? Dosis-Wirkungs-Beziehung ? Embryo ? Nonylphenol ? Krankenhaus ? Mittlere effektive Konzentration ? Geschlechtshormon ? Arzneistoff ? Chemikalien ? Chemikalienprüfung ? Fruchtbarkeit ? Geschlecht ? in vitro ? Naturstoff ? Quantitative Analyse ? Testsubstanz ? Wirkstoff ? Zelle ? Antigestagene ? Zeitverlauf ? 17-Estradiol ? Apigenin ? Blotting ? Estrogen-Sulfotransferase ? Genexpression ? Genlokalisation ? Ishikawa-Modell ? Mifepriston ? PCR-Technik ? Progesteron ? Schleimhaut ? Selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren ? Ulipristalacetat ? ZK137316 ?

Region: Baden-Württemberg

Bounding box: 9° .. 9° x 48.5° .. 48.5°

License: cc-by-nc-nd/4.0

Language: Deutsch

Organisations

Time ranges: 2010-01-01 - 2013-06-30

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