Description: Das Projekt "Teilprojekt A" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM) durchgeführt. ExITox-2 hat zum Ziel eine integrierte Teststrategie (IATA) zu entwickeln, die Tierversuche mit wiederholter inhalativer Verabreichung ersetzt. Das in ExITox-1 entwickelte Read Across (RAX) Konzept wird weiterentwickelt. Neben der Gruppe der Vinylester, werden vier neue Gruppen, die Lungenfibrose bzw. Entzündung verursachen, getestet. Neue Aspekte sind: Integration von in vitro Daten aus Toxv21; Abschätzung der Toxikokinetik mit Hilfe von PBPK- und QSAR Modellen; Unterscheidung von Genexpressionsveränderungen bei geringen und hohen Dosen; Analyse der microRNA; Bestätigung der Geneveränderungen durch RTqPCR. Mastersignalwege werden entwickelt und zellspezifische Antworten von Stressantworten unterschieden. Das Projekt gliedert sich in 6 Arbeitspakete (AP), zu denen ITEM wie folgt beiträgt: Die RAX Gruppen werden anhand der Lungeneffekte mit Hilfe der RepDose Datenbank ausgewählt. Chemische Ähnlichkeit, Daten aus Toxv21 und der PASS Software werden berücksichtigt (AP1). Die Absorption nach Inhalation wird mittels eines PBPK Models abgeschätzt. QSAR Modelle und experimentelle Daten werden soweit möglich berücksichtigt (AP2). Der apparenten Permeabilitätskoeffizient wird für die Leitstoffe der RAX-Gruppen bestimmt. Weiter werden A549 Zellen (AP3) und vitale Lungenschnitte (AP4) submerse oder luftgetragen wiederholt exponiert, um dosisabhängig Zytotoxizität zu testen, RNA zu isolieren und Expression der microRNA zu untersuchen. mRNA wird für genomweite Analysen zur Verfügung gestellt. Biomarker werden durch RTqPCR bestätigt (AP3). Die Ausschüttung relevanter Zytokine wird gemessen (AP4). Die experimentellen und modellierten Daten werden durch einen Vergleich mit den vorliegenden in vivo Daten in eine IATA integriert. Die Biomarkerinduktion wird untersucht, Hochdosiseffekte werden von ersten Veränderungen bei geringen Dosen unterschieden. Die biologischen Profile innerhalb und unter den RAX-Gruppen werden verglichen, Grenzen und Unsicherheiten der IATA dargestellt (AP6).
Types:
SupportProgram
Origin: /Bund/UBA/UFORDAT
Tags: Biomarker ? Inhalation ? Zellphysiologie ? Pharmakokinetik ? Zytotoxizität ? Prognose ? Absorption ? Dosis-Wirkungs-Beziehung ? Lungenerkrankung ? Schadstoffexposition ? Software ? Staublunge ? Stress ? Prüfverfahren ? Kausalzusammenhang ? Messdaten ? Permeabilität ? Stoffbewertung ? Bewertungsverfahren ? Chemikalienprüfung ? Tierversuch ? Toxikologie ? Toxikologische Bewertung ? Vergleichsanalyse ? in vitro ? Wirkungsanalyse ? Zelle ? QSAR-Modell ? Modellierung ? Vermeidung von Tierversuchen ? Datenbank ? Transkription ? In-Vivo ? Vinylester ? Kulturtechnik ? Genomanalyse ? Zytokine ? PCR-Technik ? Genexpression ? RNA ?
Region: Lower Saxony
Bounding box: 9.16667° .. 9.16667° x 52.83333° .. 52.83333°
License: cc-by-nc-nd/4.0
Language: Deutsch
Time ranges: 2017-01-01 - 2019-12-31
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