Description: Das Projekt "Selektive Aufnahme im Stoffwechsel gebildeter gen- und zytotoxischer Aminosaeurekonjugate in die Niere und Schaedigung essentieller Strukturen: Ein Mechanismus der organotropen Nephrokanzerogenese" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Würzburg, Institut für Pharmakologie und Toxikologie durchgeführt. Die halogenierten Alkene Trichlorethen, Perchlorethen, Hexachlorbutadien und das Alkin Dichloracetylen erzeugen nach langfristiger Gabe an Ratten selektiv Tumore an den proximalen Tubuli der Niere. In der Leber werden nephrotoxische halogenierte Alkene durch Glutathion(GSH)-S-Transferasen mit GSH konjugiert. Die entstandenen S-Konjugate werden zur Niere transportiert und dort aufkonzentriert. Durch die Enzyme der Merkaptursaeurebiosynthese werden GSH-S-Konjugate zu den entsprechenden Cystein-S-Konjugaten abgebaut, die durch N-Acetyltransferasen weiter zu Merkaptursaeuren umgesetzt werden. Cystein-S-Konjugate halogenierter Alkene sind auch Substrate fuer die Cysteinkonjugat-Beta-Lyase, die diese S-Konjugate unter Bildung von Pyruvat, Ammonium-lonen und einem reaktiven Intermediat spaltet. Beta-Lyase und die Enzyme der Merkaptursaeurebiosynthese sind in den proximalen Tubuli der Niere in hoher Konzentration vorhanden, diese topographische Verteilung und die Faehigkeit der Niere zur Konzentrierung von Aminosaeuren und deren Derivaten kann den organspezifischen Effekt erklaeren. Folgende Schritte waren nachgewiesen: Konjugation mit Glutathion wurde fuer Dichloracetylen, Hexachlorbutadien, Perfluorpropen, in geringem Ausmass auch fuer Tetrachlorethen und Trichlorethen, sowohl in vitro als auch in vivo demonstriert. Die Cystein-S-Konjugate S-(1,2-Dichlorvinyl)-L-cystein (DCVC), S-(1,2,2-Trichlorvinyl)-L-cystein (TCVC) und S-(1,2,3,4,4-Pentachlorbutadienyl)-L-cystein (PCBC) sowie die davon abgeleiteten Merkaptursaeuren sind mutagen in Salmonella typhimurium und gentoxisch in kultivierten Nierentubulusepithelzellen; die Bildung der mutagenen Intermediate, identifiziert als Chlorthioketene, wird von Beta-Lyase katalysiert. Sowohl in vitro als auch in vivo kann nach 14C-HCBD bzw. 35S-PCBC-Behandlung Radioaktivitaet an der DNA nachgewiesen werden, insbesondere an der int. DNA von mit 14C-HCBD behandelten Maeusen. (Ajet: AS-Addukte). Bei Bildung kovalenter Proteinaddukte in Nieren mitochondriale maenl. Ratten konnte sowohl in vitro durch Inkubation mit TCVC als auch in vivo nach Gabe von Perchlorethan durch die Indentifizierung der Verbindung NE-(Dichloracetyl)-L-lysin als modifizierte Aminosaeure nachgewiesen werden.
Types:
SupportProgram
Origin: /Bund/UBA/UFORDAT
Tags: Butadien ? Ethylen ? Acetylen ? Alken ? Tetrachlorethen ? Trichlorethylen ? Hexachlorethan ? Aminosäure ? Kanzerogenität ? Gesundheitsschaden ? Schadstoffwirkung ? Enzym ? Genotoxizität ? Maus ? Niere ? Pharmakologie ? Ratte ? Stoffwechselprodukt ? Zytotoxizität ? Mutagener Stoff ? Salmonellen ? Tierversuch ? Toxikologie ? Stoffwechsel ? Alkin ? Bioaktivierung ? Dichloracetylen ? Hexachlorbutadien ? Konjugate ? Nephrokanzerogenese ? Perfluorpropen ?
Region: Bayern
Bounding box: 12.53381° .. 12.53381° x 47.795° .. 47.795°
License: cc-by-nc-nd/4.0
Language: Deutsch
Time ranges: 1994-01-01 - 1999-12-31
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