Deutsch: Ob sich hochfrequente elektromagnetische Felder negativ auf geistige Fähigkeiten auswirken könnten, ist Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen. Hier setzte das Forscherteam Mäuse Mikrowellen aus und testete danach ihre Aufmerksamkeit. Was sie anschließend in den Gehirnen der Mäuse gefunden haben und ob ihre Interpretation der Daten plausibel erscheint, erläutern wir in diesem Spotlight.
Die gesundheitsschädigenden Wirkungen auf die Haut und die Augen des Menschen durch UV-Strahlung sind seit Jahren nachgewiesen und weiten Teilen der Bevölkerung bekannt. Der UV-B-Anteil der Sonnenstrahlung zieht bei Überdosierung als Akutreaktion den Sonnenbrand oder als chronischen Effekt eine Erhöhung des Hautkrebsrisikos nach sich. Derselbe UV-B-Bereich bewirkt aber auch die Einleitung der essentiellen Vitamin-D-Bildung. Die UV-induzierte Vitamin-D-Synthese in der Haut deckt zu mehr als 90 % den Vitamin-D-Bedarf ab, unsere typische Ernährung nur 10 %. Aufgrund dieser gegensätzlichen Wirkungen liegen widersprüchliche Empfehlungen in Bezug auf gesundheitsfördernde UV-Bestrahlung vor. Ziel des Vorhabens ist es, das quantitative sowie qualitative Verhältnis von UV-Exposition und Vitamin-D-Status im Körper unter verschiedenen Randbedingungen und in verschiedenen Bevölkerungsgruppen zu bestimmen. Hierauf basierend sollen Empfehlungen zur optimalen UV-Exposition differenziert nach Bevölkerungsgruppen erarbeitet werden, um den Ansprüchen an einen gesundheitsfördernden Strahlenschutz gerecht zu werden. Eine eingangs erstellte und abschließend aktualisierte Literaturstudie stellt den derzeitigen Kenntnisstand zum Vitamin-D-Stoffwechsel, zu den regulierenden Prozessen durch das Hormon Vitamin D3 und zum momentanen Diskussionsstand über den optimalen Vitamin-D-Status für den Menschen zusammen. In einer Serie von Studien wurde der Anstieg des Vitamin-D-Status (25OH-Vitamin D3 und 1,25OHVitamin D3) in Abhängigkeit von der UV-Exposition der Haut ermittelt. Expositionsparameter waren die biologisch wirksame UV-Dosis (bezogen auf die minimale Erythemdosis MED = persönliche Sonnenbrandschwellendosis der Probanden) und die Größe der bestrahlten Hautareale (zum einen alltagstypisch: Gesicht und Hände, zum anderen: der ganze Körper). Die seriellen UV-Expositionen erfolgten mit natürlicher solarer UV-Strahlung oder mit künstlicher simulierter Solarstrahlung oder mit Solarienstrahlung. Die insgesamt 240 Probanden wurden für die einzelnen Studien des Projektes bezüglich UV-Hauttyp II bzw. III, Alter und Geschlecht strukturiert rekrutiert. Erfasst wurden auch Daten bezüglich des Eigenschutzverhaltens der Haut gegenüber UV-Strahlung, um zu analysieren, inwieweit diese Faktoren einen Einfluss auf die Vitamin-D-Bildungseffizienz haben. FAZIT: In den Wintermonaten, vor Beginn der jeweiligen Untersuchungen, lag der Mittelwert für das 25OHVitamin D3 mit 18 ng/ml unterhalb des Normbereiches (20-60 ng/ml). Zweimal wöchentliche UV-Expositionen mit 10 % der MED senkrecht auf Gesicht und Hände bewirkten einen signifikanten Anstieg des Vitamin-D-Status. Der Zuwachs stieg mit der UV-Dosis und/oder mit der bestrahlten Körperfläche bei UV-Strahlung, die der Mittagssommersonne entspricht. Die Expositionen mit simulierter Solarstrahlung führten unter identischen Bedingungen (auch klimatisch) zu gleichen 25OHD-Anstiegen unabhängig von Ausgangsstatus. Bei den Solarexpositionen traten deutliche individuelle Variationen zwischen den Untersuchten auf. Aber es gab auch Variationen für den gesamten Gruppenmittelwert, die mit sehr niedrigen Außentemperaturen während der Solarexpositionen in Verbindung gebracht werden könnten. Bei Solarienstrahlerexpositionen analoger Dosierungen ging die Vitamin-D-Bildungseffizienz mit steigender UV-Dosis und/oder Körperfläche auf 30 % zurück, verglichen mit dem simulierten Sommersonnenspektrum. Konstante, vergleichbare Expositions- und Synthesebedingungen für die Haut in einem UV-Bestrahlungsgerät führen zu definierten Bedingungen, die sich in fast deckungsgleichem Vitamin-D-Zuwachs bei allen Probanden eines Expositionsschemas widerspiegeln. Auf analoge solare UV-Expositionen unter freiem Himmel sind diese Bedingungen nicht in jedem Fall übertragbar. Wir konnten unsere Vermutung bestätigen, dass verschiedene anatomische Hautareale sich in ihrer Vitamin-D-Bildungseffizienz stark voneinander unterscheiden. Diese variiert um bis zu 400 % und korreliert in hohem Grade signifikant mit der UV-Erythemempfindlichkeit des jeweiligen Hautareals. Die Konzentration des Provitamin D (7-Dehydrocholesterol), des Ausgangsstoffs für die Vitamin-D-Bildung in der Haut, zeigte keine Altersabhängigkeit. Mit steigender aktinischer UV-Exposition und signifikant bei 1 MED ist nach 24 h eine Erhöhung der 7-DHC-Konzentration nachzuweisen. Im Alltag haben globale Faktoren auf die UV-Personendosis (meteorologische Faktoren, solare Globalstrahlung) und persönliche Verhaltensfaktoren, die die Hautexposition beeinflussen (u.a. auch durch externer Sonnenschutzmittel), stärkeren Einfluss auf den individuellen Vitamin-D-Status im Jahresverlauf als Alter, UV-Hauttyp oder Geschlecht. Das weist die Studie in einer Personengruppe aus, deren Vitamin-D-Status dreimal jährlich über zwei Jahre verfolgt wurde. Simultan erfolgte dabei ein UV-Personenmonitoring, durch das auch die o.g. Einflussfaktoren kontinuierlich erfasst wurden. //ABSTRACT// UV-dependent vitamin D3 synthesis – balancing of UV exposure time and the production of an optimal vitamin D3 status in men The adverse health effects on human skin and eyes by UV radiation have been well known for years. They are known to the public, too. Increased exposures by the UV-B fraction of solar radiation cause e.g. sun burn as an acute skin reaction or an increased risk on skin cancer as a chronic effect. Radiation of the same spectral UV-B range is necessary to induce the essential vitamin D metabolism in men. The UV-induced vitamin D synthesis in the skin supplies the body with more than 90 % while our typical nutrition contributes no more than 10 %. These photobiological effects are diametrically opposed. Therefore, up to now there are contradictory recommendations to the public concerning the health effects of solar UV exposure. The aim of this research project was to evaluate the quantitative and qualitative relations of UV exposure and the vitamin D status in men taking into account different conditions in the population. IN RESULT, well-balanced recommendations on optimal UV exposures for the different fractions of the population should be elaborated, realizing health protection aspects against detrimental UV effects. A literature survey (updated in 2011) summarizes the current knowledge on the vitamin D metabolism, on the effects of the hormone vitamin D and on the stage of the current discussion on the optimal vitamin D status. In a number of studies of this project the effects of UV exposure on the vitamin D status (25OH-vitamin D3 und 1,25OH-vitamin D3) were investigated. Exposure parameters were the photobiologically effective UV dose (with respect to the minimal erythema dose MED = individual sun burn dose in each investigated volunteer) and the extent of the exposed skin area: face and hands (like everyday conditions) or whole body respectively. Serial UV exposures were applied by natural solar UV radiation or by simulated solar radiation or by sunbed UV lamps. All studies of the project (240 volunteers) were structured concerning UV skin type II and III, age and sex. In addition, data on the natural skin protection of the volunteers against UV radiation were measured in order to evaluate possible correlations between individual UV sensitivity and the efficiency of vitamin D synthesis. In result: In winter time, before starting the studies, the mean 25OH-vitamin D serum level of 18 ng/ml of the volunteers was in the deficiency range (< 20 ng/ml). UV exposures of 10 % MED applied twice a week vertically to face and hands caused significant increases of the 25OH-vitamin D serum level. The increase raised with higher UV doses and/or larger skin area exposed to UV radiation of the solar summer spectrum. While the increase of the 25OHvitamin D serum level in the UV cabinet was roughly independent from the basic level, under solar exposure conditions there were distinct variations between subjects as well as different outcomes for the whole group, which possibly depended on low outdoor temperatures during the solar exposures. Exposures by sunbed UV lamps lead to decreasing efficiencies in vitamin D production. An increase of the biologically effective UV dose and/or of the UV-exposed skin area decreased the vitamin D efficiency down to 30 % compared to simulated solar radiation. Because of strong differences in UV erythema sensitivity of the skin of different anatomical locations, we hypothesized similar relations in the efficiency of UV-induced vitamin D synthesis. The efficiency of UV-induced vitamin D synthesis varies up to 400 % between the anatomical locations of the body. The investigation of the content of provitamin D (7-Dehydrocholesterol), the source of the vitamin D synthesis in the skin, and of the influence of UV exposure on the level of this content results in new findings, too. Suberythemal UV exposures do not influence the 7-DHC-concentration in the skin. 1 MED leads to a significant increase of 7-DHC after 24 h. Under every day life conditions, global influences on the personal UV dose (solar global radiation, meteorological effects, outdoor temperature) and individual behaviour concerning UV exposure of the skin (among other things the use of topical sunscreens) have distinctly stronger effects on the individual vitamin D status around the year than age, UV skin type, or sex. This is suggested by the data of one of our studies, in which the vitamin D status of the volunteers was measured three times a year over two years. Simultaneously, in a personal UV monitoring the personal UV dose and the above mentioned factors were captured continuously. The results provide a large base for recommendations to the public concerning a careful use of solar UV exposures in summer in order to realize vitamin D serum levels in the optimal range. But, the results also raise a lot of questions. Answers to these questions will be essential for establishing recommendations on UV exposure and the realization of an optimal vitamin D status around the year – without an increasing risk on skin cancer due to long-term effects.
In den letzten Jahrzehnten wurde die Kernspintechnologie zunehmend auch bei schwangeren Frauen und in der Gynäkologie zur Diagnostik fetaler Erkrankungen und Störungen benutzt. Diese Technologie gilt generell als sicher. Dennoch erfordert die Entwicklung zunehmend leistungsfähigerer Tomographen mit höheren Feldstärken zur Verbesserung der Diagnostik auch immer wieder eine erneute Evaluation der biologischen Sicherheit. Entsprechende Studien mit Nagern bieten die Möglichkeit, sowohl akute als auch Langzeiteffekte einer Magnetfeldexposition in systematischer Weise zu untersuchen. Dabei können insbesondere Verhaltensanalysen dazu beitragen, auch subtilere Effekte einer Magnetfeldexposition auf das sich entwickelnde fetale Gehirn nachzuweisen. In der vorliegenden Studie wurde das Verhalten von adulten Mäusen untersucht, die während der gesamten Schwangerschaft in utero täglich einem statischen Magnetfeld von 7 Tesla Feldstärke ausgesetzt waren. In zahlreichen standardisierten, gut validierten Verhaltenstests sowohl für emotionales Verhalten wie auch für Lernen und Gedächtnis konnten wir keine Verhaltensauffälligkeiten nachweisen. Unsere Ergebnisse bestärken damit die allgemeine Sichtweise auf die MRT als sichere bildgebende Methode in der Schwangerschaft. Nichtsdestotrotz ist angesichts der technischen Weiterentwicklung in klinischer und experimenteller Bildgebung eine fortlaufende Risikoseinschätzung essenziell. / - / In the past three decades, magnetic resonance imaging (MRI) has been increasingly used in obstetrics to aid diagnostics of maternal and fetal conditions and has generally been considered a safe imaging method. However, the development of higher-performance systems employing, for example, stronger fields to improve the technique’s diagnostic potential, necessitates an ongoing safety evaluation. Rodent studies provide an excellent opportunity to investigate not only acute but also long-term effects of magnetic field exposure in a systematic manner, and a behavioral analysis might help to uncover subtler effects which might result from magnetic field exposure of the vulnerable developing brain. We conducted a comprehensive investigation of emotional and cognitive behavior in adult mice which had been repeatedly exposed to a 7 Tesla static magnetic field in utero. Using well-validated tests, we did not observe any adverse behavioral alterations regarding emotional behavior as well as spatial and emotional learning.
Die Strahlenempfindlichkeit der Augenlinse manifestiert sich vor allem im häufigen Auftreten von Katarakten. Bislang wurde für die Wirkung ionisierender Strahlung auf die Augenlinse angenommen, dass es sich bezüglich einer Kataraktentstehung um einen deterministischen Effekt handelt, der bei akuter Exposition erst ab einer gewissen Schwellendosis im Bereich von 0,5 bis 2 Gray Linsentrübungen hervorrufen werden kann (ICRP 2007). Bei Langzeitexposition erhöht sich dieser Wert auf 5-8 Gray (ICRP 2000; ICRP 2007; ICRP 2011). Diese Annahmen stützen sich auf Daten epidemiologischer Studien am Menschen und auf Tierexperimente. In den letzten Jahren publizierte Studien in unterschiedlichen strahlenexponierten Untersuchungskollektiven deuten darauf hin, dass die Schwellendosis niedriger liegt als bisher angenommen oder die Annahme einer Schwellendosis überholt ist (Ainsbury et al. 2009; Shore et al. 2010; Strahlenschutzkommission 2009). Die Aussagekraft der bisher zu diesem Thema veröffentlichten Studien wird durch methodische Probleme eingeschränkt, wie geringe Fallzahlen, Mängel bei der Diagnostik, der Dosimetrie oder der Dauer der Nachbeobachtungszeit. Ziel des Vorhabens war es daher, in einer Machbarkeitsstudie zu prüfen, ob in Deutschland eine im Vergleich zu früheren Studien verbesserte epidemiologische Studie zur Untersuchung der Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen Strahlenexposition und Katarakterkrankung durchgeführt werden kann, die aussagekräftige Ergebnisse erwarten lässt. Die vorliegende Machbarkeitsstudie für eine epidemiologische Studie zur Untersuchung des Zusammenhangs von Strahlenexposition und Linsentrübungen in Deutschland ermittelt systematisch den relevanten Stand der Wissenschaft, benennt Qualitätskriterien zur Bewertung der relevanten Literatur, ermittelt und bewertet relevante strahlenexponierte Kollektive in Deutschland und prüft die beibehaltenen, potentiell für eine Studie geeignet eingestuften Kollektive eingehend.
Das Projekt "Gesundheitliche Auswirkungen von Luftverschmutzung auf empfindliche Bevoelkerungsgruppen, traditionelle Luftschadstoffe, ultrafeine Schwebstoffe und Herzinfarkte: Datenbank und Einschaetzung der Gesundheit" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit, GmbH durchgeführt. The aim of the proposed study is to determine whether acute exposure to ambient air pollution increases the risk of acute hospitalisation and the risk of mortality in the general population and among population-based cohorts of patients who had survived a myocardial infarction (MI). A total of 29,OOO incident cases of non-fatal MI will be recruited through population registries in five European cities (Augsburg, Barcelona, Helsinki, Rome, Stockholm), and will be followed for at east one year to evaluate subsequent hospitalisation for a new MI or mortality (sudden deaths). Simultaneous measurement of ultrafine particulate matter will be conducted. The associations will be evaluated using a case-crossover approach. Since the unit of observation will be the individual, the study will be able to explore which characteristics of these patients confer a major susceptibility to air pollution. A pooled analysis will be carried out. The results are relevant for European initiatives to implement targeted prevention strategies on air pollution, to release evidence-based guidelines for susceptible subgroups, and to develop dedicated early warning systems. The ultimate goal is to provide the scientific evidence for the revision of the EC Directive on particulate matter and other urban air pollutants scheduled for the year 2003.
Das Projekt "Bewertung ausgewaehlter Stoffe zur Festlegung akuter Stoerfallkonzentrationsleitwerte nach dem acute exposure guideline levels (AEGL)-Konzept - Teil 2" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Forschungs- und Beratungsinstitut Gefahrstoffe GmbH (FoBiG) durchgeführt. Der Betreiber stoerfallrelevanter Anlagen hat die Sicherheit einer Anlage nach deutschem Recht gemaess Stoerfallverordnung bzw. nach europaeischem Recht gemaess Seveso-II-Richtlinie zu gewaehrleisten. Die Bewertung moeglicher Auswirkungen, die auch zunehmend als Planungsgrundlage fuer die sicherheitstechnische Auslegung der Schutzmassnahmen der Anlagen sowie Gefahrenabwehrmassnahmen dienen soll, sollen zukuenftig mit Hilfe festzulegender akzeptabler Stoerfallbeurteilungswerte beschrieben werden. Solche Stoerfallbeurteilungswerte sind bisher nicht abgeleitet. Um diese in Deutschland bestehende Regulierungsluecke auszufuellen und die Schaffung eines bundeseinheitlichen sicherheitstechnischen Niveaus zu erleichtern, haben BMU und Stoerfallkommission eine Kooperation mit der US-EPA bzw. dem NAS/AFGL Committee zur Festlegung von Stoerfallkonzentrationsleitwerten nach dem Konzept der acute exposure guideline levels (AEGL) begonnen, um gemeinsam Stoerfallbeurteilungswerte abzuleiten. Mit Hilfe dieses Vorhabens soll die Etablierung des deutschen Beitrags im Rahmen des AEGL Committees sichergestellt werden. Der AN soll darueber hinaus eine Geschaeftsstellen- und Koordinationsfunktion fuer die Abstimmung im nationalen (SFK, VCI, Behoerden, Umweltverbaende etc.) sowie internationalen Rahmen (EU, OECD, ECE etc.) ausfuellen. Des weiteren sind Arbeiten zur Fortentwicklung des AEGL-Konzepts, wie z.B. die Ableitung von 10-Minuten-Stoerfallbeurteilungswerten, die Einbeziehung kanzerogener, mutagener und fortpflanzungsgefaehrdender Wirkungen in das Bewertungskonzept sowie vergleichbare, im Verlauf der weiteren Arbeiten auftretende Fragestellungen konzeptionell zu bearbeiten. In jaehrlichem Turnus erfolgt eine grundsaetzliche Evaluierung, deren Ergebnis ueber den weiteren Ablauf des Projekts entscheidet.
Das Projekt "Feststellung und Einschaetzung des Gefahrenpotentials aneugenischer Chemikalien" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von GSF - Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH, Institut für Säugetiergenetik durchgeführt. General Information: Chemicals which induce numerical chromosome changes i.e. aneugens, may represent significant environmental hazards, as such changes in somatic cells contribute to tumour progression and in germ cells to birth defects. In the case of the induction of point mutations and chromosome structural rearrangements by chemicals, such as pesticides, the major target of chemical interactions has been clearly characterised as being the DNA of the chromosomes. In contrast, chemicals which induce numerical chromosome changes, such as polyploidy and aneuploidy, may potentially interact with a diverse range of cellular targets including all the components of the mitotic and meiotic cell cycles and their associated checkpoints. Studies (including some with EU support) have demonstrated that aneuploidy is induced by a wide range of environmental chemicals. Currently, there are no defined and validated test systems and strategies for the detection and evaluation of chemicals which induce aneuploidy and this deficiency has been highlighted by the International Conference on the Harmonisation of Pharmaceutical Safety Evaluation (ICH 1995) and a variety of international and national regulatory and advisory bodies to the chemical industries. The aims of the project are to complete the development of a package of methods for the detection of chemical aneugens and to determine significance of exposure to chemical aneugens of germ cells of both rodents and humans. In the proposed project the collaboratories will: 1) Determine the significance of chemical damage to components of the cell cycle. 2) Develop and validate an in vitro methodology for the detection and evaluation of aneugenic chemicals. 3) Develop and evaluate a methodology for identifying aneugenic activity in the GI tract and compare with the bone marrow. 4) Develop and evaluate methods for evaluating aneugenic potential of pharmaceuticals in male and female germ cells. 5) Provide an integrated package of methods for detecting and evaluating aneugenic environmental chemicals. 6) Evaluate the effect of acute exposures to chemical aneugens. The project involves the collaboration between academic and chemical industry laboratories and will make a major contribution to the development of safe chemical within the European Union. Prime Contractor: University of Wales, Swansea, School of Biological Sciences, Centre for Molecular Genetics and Toxicology; Swansea/UK.
Das Projekt "Abschätzung des Krebsrisikos nach akuten Gammastrahlenexpositionen durch Analysen der Daten für die Atombombenüberlebenden von Hiroshima und Nagasaki" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) - Institut für Strahlenschutz (ISS) durchgeführt. In diesem Vorhaben soll mit den aktuellen Daten der Radiation Effects Research Foundation (RERF) das Krebsrisiko für Atombomben-Überlebende abgeschätzt werden nach akuter Exposition mit Gamma- und Neutronenstrahlung im Dosisbereich von einigen hundert Millisievert und darunter.
Das Projekt "Rolle von TNF a/b in der Toxizitaet" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Eidgenössische Technische Hochschule Zürich, Institut für Toxikologie durchgeführt. Exposure of animals to drugs at high doses or environmental toxins causes often weight loss, hypotension, anemia, acute phase reaction and tissue damage. The administration of recombinant tumor necrosis factor a (TNF alpha, also known as cachectin) in animals causes a similar toxic response pattern. Thus, it is hypothesized that toxicity may be due to the overproduction of endogenous TNF alpha, which functions as the central effector cytokine of a toxic response. The goals of the present investigations are to generate on the one hand mice deficient in TNF alpha and TNF alpha/beta and on the other hand a TNF alpha-lacZ reporter mouse. 1. In order to define the role of TNF alpha in mediating various aspects of general toxicity, mice with a disrupted TNF alpha gene will be generated. Since both TNF alpha and TNF beta are in close proximity on the genome and share some biological features such as common cell surface receptors, we consider the generation of a mouse with a deletion of both TNF genes. Homozygous off springs of both TNF alpha and TNF alpha/beta deleted chimeras should give conclusive information on the role of both gene products for toxicity. 2. In parallel to these delection mutants the generation of a TNF alpha-lacZ reporter mouse would allow for the rapid analysis of cell and tissue specific transcription of TNF alpha in a time dependent way after challenge with toxins. The combination of a fluorogenic beta-galactosidase assay with other cell specific fluorescence markers in cytofluorometry will provide a sophisticated tool to study TNF alpha induction.
Microplastics are small plastic fragments that are widely distributed in marine and terrestrial environments. While the soil ecosystem represents a large reservoir for plastic, research so far has focused mainly on the impact on aquatic ecosystems and there is a lack of information on the potentially adverse effects of microplastics on soil biota. Earthworms are key organisms of the soil ecosystem and are due to their crucial role in soil quality and fertility a suitable and popular model organism in soil ecotoxicology. Therefore, the aim of this study was to gain insight into the effects of environmentally relevant concentrations of microplastics on the earthworm Eisenia andrei on multiple levels of biological organization after different exposure periods. Earthworms were exposed to two types of microplastics: (1) polystyrene-HBCD and (2) car tire abrasion in natural soil for 2, 7, 14 and 28 d. Acute and chronic toxicity and all subcellular investigations were conducted for all exposure times, avoidance behavior assessed after 48 h and reproduction after 28 d. Subcellular endpoints included enzymatic biomarker responses, namely, carboxylesterase, glutathione peroxidase, acetylcholinesterase, glutathione reductase, glutathione S-transferase and catalase activities, as well as fluorescence-based measurements of oxidative stress-related markers and multixenobiotic resistance activity. Multiple biomarkers showed significant changes in activity, but a recovery of most enzymatic activities could be observed after 28 d. Overall, only minor effects could be observed on a subcellular level, showing that in this exposure scenario with environmentally relevant concentrations based on German pollution levels the threat to soil biota is minimal. However, in areas with higher concentrations of microplastics in the environment, these results can be interpreted as an early warning signal for more adverse effects. In conclusion, these findings provide new insights regarding the ecotoxicological effects of environmentally relevant concentrations of microplastics on soil organisms. © 2022 The Authors