Das Projekt "Teilprojekt 1" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von IBE R&D Institute for Lung Health gGmbH durchgeführt. Das Forschungsvorhaben dient der Prävalidierung eines in vitro-Verfahrens, das als Ersatzmethode zum Tierversuch die Risikobeurteilung schwer löslicher, lungengängiger Partikel erlauben soll. Die Validierung und Überführung des Verfahrens in eine OECD-Richtlinie sollen Gegenstand eines Anschlussvorhabens werden. Die experimentellen Arbeiten werden vom IBE R&D gGmbH, der AG Frede (Universitätsklinikum Essen) und der AG Albrecht (IUF Düsseldorf) durchgeführt und in einem gemeinsamen Arbeitsplan beschrieben. Ausgangsbasis ist das bei der IBE R&D gGmbH genutzte Vektorenmodell zur Auswertung biologischer Antworten von Alveolarmakrophagen auf lungengängige Partikel. Als Standard dienen von drei Industriepartnern bereitgestellte Proben. Das vorhandene Vektorenmodell soll durch Verwendung von Zelllinien an den Stand der Wissenschaft angepasst werden. Dazu wird u.a. die Phagozytoseleistung der Zellen, die Zellschädigung und Apoptose, die Produktion von relevanten Signalmolekülen (zahlreiche Interleukine) sowie die Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies und Stickstoffmonoxid mit aktuellen Methoden erfasst und mit den Werten isolierter Alveolarmakrophagen verglichen. Geeignete Parameter werden in eine Score-Skala zur Gesamtbeurteilung der Toxizität einfließen, deren Aussagekraft mit biometrischen Verfahren abgesichert wird. Die Prävalidierung soll mit einem Ringversuch abgeschlossen werden, der anhand GLP-fähiger Standardvorschriften von den drei o.g. Gruppen durchgeführt wird. Mit dem erweiterten Vektorenmodell will das IBE R&D gGmbH seine Position als Entwickler alternativer Testmethoden stärken. Eine Patentanmeldung sowie einschlägige Publikationen werden in Betracht gezogen. Erträge sollen für den weiteren Aufbau des IBE R&D gGmbH eingesetzt werden. Die Prävalidierung bildet die Grundlage für die Validierung des Verfahrens, das die Anzahl der z.B. im REACH-Prozess geforderten Tierversuche senken soll.
Das Projekt "Teilprojekt 2" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Duisburg-Essen, Universitätsklinikum Essen, Institut für Physiologie durchgeführt. Das Forschungsvorhaben dient der Prävalidierung eines in vitro-Verfahrens, das als Ersatzmethode zum Tierversuch die Risikobeurteilung schwer löslicher, lungengängiger Partikel erlauben soll. Die Validierung und Überführung des Verfahrens in eine OECD-Richtlinie sollen Gegenstand eines Anschlussvorhabens werden. Die experimentellen Arbeiten werden vom IBE R&D gGmbH, der AG Frede (Universitätsklinikum Essen) und der AG Albrecht (IUF Düsseldorf) durchgeführt und in einem gemeinsamen Arbeitsplan beschrieben. Ausgangsbasis ist das bei der IBE R&D gGmbH genutzte Vektorenmodell zur Auswertung biologischer Antworten von Alveolarmakrophagen auf lungengängige Partikel. Als Standard dienen von drei Industriepartnern bereitgestellte Proben. Das vorhandene Vektorenmodell soll durch Verwendung von Zelllinien an den Stand der Wissenschaft angepasst werden. Dazu wird u.a. die Phagozytoseleistung der Zellen, die Zellschädigung und Apoptose, die Produktion von relevanten Signalmolekülen (zahlreiche Interleukine) sowie die Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies und Stickstoffmonoxid mit aktuellen Methoden erfasst und mit den Werten isolierter Alveolarmakrophagen verglichen. Geeignete Parameter werden in eine Score-Skala zur Gesamtbeurteilung der Toxizität einfließen, deren Aussagekraft mit biometrischen Verfahren abgesichert wird. Die Prävalidierung soll mit einem Ringversuch abgeschlossen werden, der anhand GLP-fähiger Standardvorschriften von den drei o.g. Gruppen durchgeführt wird. Mit dem erweiterten Vektorenmodell will das IBE R&D gGmbH seine Position als Entwickler alternativer Testmethoden stärken. Eine Patentanmeldung sowie einschlägige Publikationen werden in Betracht gezogen. Die Prävalidierung bildet die Grundlage für die Validierung des Verfahrens, das die Anzahl der z.B. im REACH-Prozess geforderten Tierversuche senken soll. Die Untersuchungen von Frau Euschewski sollen zudem Bestandteil ihrer Doktorarbeit werden.
Das Projekt "Teilprojekt 3" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von IUF - Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung GmbH durchgeführt. Das Forschungsvorhaben dient der Prävalidierung eines in vitro-Verfahrens, das als Ersatzmethode zum Tierversuch die Risikobeurteilung schwer löslicher, lungengängiger Partikel erlauben soll. Die Validierung und Überführung des Verfahrens in eine OECD-Richtlinie sollen Gegenstand eines Anschlussvorhabens werden. Die experimentellen Arbeiten werden vom IBE R&D gGmbH, der AG Frede (Universitätsklinikum Essen) und der AG Albrecht (IUF Düsseldorf) durchgeführt und in einem gemeinsamen Arbeitsplan beschrieben. Ausgangsbasis ist das bei der IBE R&D gGmbH genutzte Vektorenmodell zur Auswertung biologischer Antworten von Alveolarmakrophagen auf lungengängige Partikel. Als Standard dienen von drei Industriepartnern bereitgestellte Proben. Das vorhandene Vektorenmodell soll durch Verwendung von Zelllinien an den Stand der Wissenschaft angepasst werden. Dazu wird u.a. die Phagozytoseleistung der Zellen, die Zellschädigung und Apoptose, die Produktion von relevanten Signalmolekülen (zahlreiche Interleukine) sowie die Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies und Stickstoffmonoxid mit aktuellen Methoden erfasst und mit den Werten isolierter Alveolarmakrophagen verglichen. Geeignete Parameter werden in eine Score-Skala zur Gesamtbeurteilung der Toxizität einfließen, deren Aussagekraft mit biometrischen Verfahren abgesichert wird. Die Prävalidierung soll mit einem Ringversuch abgeschlossen werden, der anhand GLP-fähiger Standardvorschriften von den drei o.g. Gruppen durchgeführt wird.
Das Projekt "Teilprojekt B" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von PharmBioTec GmbH durchgeführt. Die Klassifizierung von Nanomaterialien, Hilfs- und Arzneistoffen sowie atemwegssensibilisierenden Chemikalien hinsichtlich möglicher inhalationstoxikologischer Effekte stellt einen immer wichtigeren Aspekt im Rahmen einer Sicherheitsbewertung dar. Bisher wird die Sicherheitsevaluierung von Nanomaterialien sowie Hilfs- und Arzneistoffen von in-vivo Verfahren abgeleitet. Zur Erkennung potenzieller Inhalationsallergene werden heute aufgrund der Nichtverfügbarkeit eines spezifischen in-vivo Verfahrens unterschiedliche Tierversuche durchgeführt. Bisherige Anstrengungen zur Entwicklung von Alternativverfahren (3R Prinzip) haben noch keine zufriedenstellenden Verfahren geliefert. Gelingt es, prädiktive Marker und Methoden für die gewählten Stoffgruppen zu finden, wird dies die Zahl der in-vivo Untersuchungen zukünftig reduzieren. Für die betrachteten Stoffgruppen kann der Nachweis einer Entzündungsreaktion und Beeinträchtigung der Epithelbarriere im Alveolarbereich als Indiz für eine Deregulation der Makrophagenaktivierungskaskade mit möglicher systemischer Verfügbarkeit betrachtet werden, was beispielsweise zur Aufnahme durch dendritische Zellen und nachfolgend einer Aktivierung des Immunsystems führt. Im Rahmen von AeroSafe soll eine möglichst einfache Teststrategie für die verschiedenen Stoffgruppen entwickelt werden. Hierfür werden anhand der Evaluierung von fast 30 Stoffen sowohl bekannte Marker als auch neu identifizierte Marker auf ihre in-vivo Aussagekraft und Nutzbarkeit in einer in-chemico/in-vitro Teststrategie untersucht. Konkret werden in AeroSafe neben einem in-chemico Verfahren (P4), 1-Zellsysteme und Co-Kulturmodelle (P1+2) mit steigender Komplexität entwickelt und analysiert (P1-4). Diese Vorgehensweise erlaubt uns die Ermittlung der Modellkomplexität, die für die verschiedenen Stoffgruppen zur frühzeitigen Erkennung von inhalationstoxikologischen Effekten zwingend notwendig ist.
Das Projekt "Teilprojekt D" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Procter & Gamble Service GmbH durchgeführt. Die Klassifizierung von Nanomaterialien, Hilfs- und Arzneistoffen sowie atemwegssensibilisierenden Chemikalien hinsichtlich möglicher inhalationstoxikologischer Effekte stellt einen immer wichtigeren Aspekt im Rahmen einer Sicherheitsbewertung dar. Bisher wird die Sicherheitsevaluierung von Nanomaterialien sowie Hilfs- und Arzneistoffen von in-vivo Verfahren abgeleitet. Zur Erkennung potenzieller Inhalationsallergene werden heute aufgrund der Nichtverfügbarkeit eines spezifischen in-vivo Verfahrens unterschiedliche Tierversuche durchgeführt. Bisherige Anstrengungen zur Entwicklung von Alternativverfahren (3R Prinzip) haben noch keine zufriedenstellenden Verfahren geliefert. Gelingt es, prädiktive Marker und Methoden für die gewählten Stoffgruppen zu finden, wird dies die Zahl der in-vivo Untersuchungen zukünftig reduzieren. Für die betrachteten Stoffgruppen kann der Nachweis einer Entzündungsreaktion und Beeinträchtigung der Epithelbarriere im Alveolarbereich als Indiz für eine Deregulation der Makrophagenaktivierungskaskade mit möglicher systemischer Verfügbarkeit betrachtet werden. Im Rahmen von AeroSafe soll eine möglichst einfache Teststrategie für die verschiedenen Stoffgruppen entwickelt werden. Hierfür werden anhand der Evaluierung von fast 30 Stoffen sowohl bekannte Marker als auch neu identifizierte Marker auf ihre in-vivo Aussagekraft und Nutzbarkeit in einer in-chemico/in-vitro Teststrategie untersucht. Konkret werden in AeroSafe neben einem in-chemico Verfahren (P4), 1-Zellsysteme und Co-Kulturmodelle (P1+2) mit steigender Komplexität entwickelt und analysiert (P1-4). Diese Vorgehensweise erlaubt uns die Ermittlung der Modellkomplexität, die für die verschiedenen Stoffgruppen zur frühzeitigen Erkennung von inhalationstoxikologischen Effekten zwingend notwendig ist.
Das Projekt "Teilprojekt C" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von BASF SE durchgeführt. Die Klassifizierung von Nanomaterialien, Hilfs- und Arzneistoffen sowie atemwegssensibilisierenden Chemikalien hinsichtlich möglicher inhalationstoxikologischer Effekte stellt einen immer wichtigeren Aspekt im Rahmen einer Sicherheitsbewertung dar. Bisher wird die Sicherheitsevaluierung von Nanomaterialien sowie Hilfs- und Arzneistoffen von in-vivo Verfahren abgeleitet. Zur Erkennung potenzieller Inhalationsallergene werden heute aufgrund der Nichtverfügbarkeit eines spezifischen in-vivo Verfahrens unterschiedliche Tierversuche durchgeführt. Bisherige Anstrengungen zur Entwicklung von Alternativverfahren (3R Prinzip) haben noch keine zufriedenstellenden Verfahren geliefert. Gelingt es, prädiktive Marker und Methoden für die gewählten Stoffgruppen zu finden, wird dies die Zahl der in-vivo Untersuchungen zukünftig reduzieren. Für die betrachteten Stoffgruppen kann der Nachweis einer Entzündungsreaktion und Beeinträchtigung der Epithelbarriere im Alveolarbereich als Indiz für eine Deregulation der Makrophagenaktivierungskaskade mit möglicher systemischer Verfügbarkeit betrachtet werden, was beispielsweise zur Aufnahme durch dendritische Zellen und nachfolgend einer Aktivierung des Immunsystems führt. Im Rahmen von AeroSafe soll eine möglichst einfache Teststrategie für die verschiedenen Stoffgruppen entwickelt werden. Hierfür werden anhand der Evaluierung von fast 30 Stoffen sowohl bekannte Marker als auch neu identifizierte Marker auf ihre in-vivo Aussagekraft und Nutzbarkeit in einer in-chemico/in-vitro Teststrategie untersucht. Konkret werden in AeroSafe neben einem in-chemico Verfahren (P4), 1-Zellsysteme und Co-Kulturmodelle (P1+2) mit steigender Komplexität entwickelt und analysiert (P1-4). Diese Vorgehensweise erlaubt uns die Ermittlung der Modellkomplexität, die für die verschiedenen Stoffgruppen zur frühzeitigen Erkennung von inhalationstoxikologischen Effekten zwingend notwendig ist.
Das Projekt "Teilprojekt A" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Trier, Fachbereich VI Raum- und Umweltwissenschaften, Professur für Umwelttoxikologie durchgeführt. Die Klassifizierung von Nanomaterialien, Hilfs- und Arzneistoffen sowie atemwegssensibilisierenden Chemikalien hinsichtlich möglicher inhalationstoxikologischer Effekte stellt einen immer wichtigeren Aspekt im Rahmen einer Sicherheitsbewertung dar. Bisher wird die Sicherheitsevaluierung von Nanomaterialien sowie Hilfs- und Arzneistoffen von in-vivo Verfahren abgeleitet. Zur Erkennung potenzieller Inhalationsallergene werden heute aufgrund der Nichtverfügbarkeit eines spezifischen in-vivo Verfahrens unterschiedliche Tierversuche durchgeführt. Bisherige Anstrengungen zur Entwicklung von Alternativverfahren (3R Prinzip) haben noch keine zufriedenstellenden Verfahren geliefert. Gelingt es, prädiktive Marker und Methoden für die gewählten Stoffgruppen zu finden, wird dies die Zahl der in-vivo Untersuchungen zukünftig reduzieren. Für die betrachteten Stoffgruppen kann der Nachweis einer Entzündungsreaktion und Beeinträchtigung der Epithelbarriere im Alveolarbereich als Indiz für eine Deregulation der Makrophagenaktivierungskaskade mit möglicher systemischer Verfügbarkeit betrachtet werden, was beispielsweise zur Aufnahme durch dendritische Zellen und nachfolgend einer Aktivierung des Immunsystems führt. Im Rahmen von AeroSafe soll eine möglichst einfache Teststrategie für die verschiedenen Stoffgruppen entwickelt werden. Hierfür werden anhand der Evaluierung von fast 30 Stoffen sowohl bekannte Marker als auch neu identifizierte Marker auf ihre in-vivo Aussagekraft und Nutzbarkeit in einer in-chemico/in-vitro Teststrategie untersucht. Konkret werden in AeroSafe neben einem in-chemico Verfahren (P4), 1-Zellsysteme und Co-Kulturmodelle (P1+2) mit steigender Komplexität entwickelt und analysiert (P1-4). Diese Vorgehensweise erlaubt uns die Ermittlung der Modellkomplexität, die für die verschiedenen Stoffgruppen zur frühzeitigen Erkennung von inhalationstoxikologischen Effekten zwingend notwendig ist.
Das Projekt "Untersuchungen ueber den Einfluss nichttoxischer Staeube auf die Lungenreinigung und die Funktion der Alveolarmakrophagen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Aerosolforschung durchgeführt. Das Vorhaben soll einen Beitrag zum Gesundheitsschutz staubbelasteter Arbeitnehmer leisten und mit Hilfe tierexperimenteller Untersuchungen Antworten auf folgende Fragen zu geben: 1. Wird die Lungenreinigungsfunktion durch Konzentrationen von nichttoxischen Staeuben beeintraechtigt, die im Bereich des MAK-Wertes von 6 mg/cbm liegen? 2. Verhalten sich verschiedene, nichttoxische Stoffe bezueglich ihrer Einwirkung auf die Lungenreiniugng gleichartig oder sind Stoffeigenschaften, wie z.B. die Dichte, zu beruecksichtigen? 3. Koennen nichttoxische Staeube die Funktion der Alveolarmakrophagen im lebenden Tier beeintraechtigen? Die Forschungsergebnisse sollen im Hinblick auf die Frage diskutiert werden, inwieweit der geltende allgemeine Staubgrenzwert einen ausreichenden Schutz vor schaedlichen Einfluessen auf die Lungenreinigungsfunktion durch die Inhalation von Staeuben darstellt.
Das Projekt "Gasfoermige Schadstoffe und ihre Wirkung auf Lungenzellen in vitro" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Forschungszentrum Karlsruhe GmbH Technik und Umwelt, Institut für Toxikologie durchgeführt. Schadgase (Ozon, NO2) werden auf ihren negativen Einfluss auf Lungengewebe hin untersucht. Dabei wird an biologischen Systemen (Lungenzellen in Kultur, isolierte Alveolarmakrophagen) analysiert, inwieweit durch vom Menschen verursachte Schadgase eine Immunantwort bzw. eine entzuendliche Reaktion der betroffenen Lungenzellen verursacht wird. Wesentliche Parameter sind dabei die Zytokinproduktioni und deren Effekt auf benachbarte Zellen, sowie die direkte Schaedigung durch die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies oder die Ausloesung der Apoptose.
Das Projekt "Untersuchung über Kombinationswirkungen von NO2 und SO2 und Stäuben auf Alveolarmakrophagen an einem realitätsnahen in-vitro-Modell" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Forschungszentrum Karlsruhe GmbH Technik und Umwelt, Institut für Toxikologie durchgeführt. Im Alltag erstreckt sich die Exposition gegenueber inhalativen Noxen nicht nur auf gasfoermige Schadstoffe, sondern kann ebenfalls partikulaerer Natur sein. In diesem Projekt galt es ua herauszufinden, ob durch das Zusammenwirken von Gas und Partikeln moegliche andere Erkenntnisse auftreten als bei einer alleinigen Gasexposition. Am Beginn dieses Projektes stand die Fragestellung, welche zellschaedigenden Mechanismen dazu fuehren, dass die Inhalation toxischer Partikel wie Quarz in der Lunge zu pathologischen Veraenderungen fuehren kann. Es konnte gezeigt werden, dass cytotoxische Modellpartikel wie Quarz in Lysosomen abgelagert werden. Dies ist fuer die Toxizitaet des Quarzes insofern von Bedeutung, als dass am Anfang der pathogenetischen Ereignisse nach der Inhalation von Quarz vermutlich die Schaedigung bzw die Zerstoerung des Lysosomen steht. Um nun die Kombinationswirkung gas- und staubfoermiger Luftschadstoffe zu untersuchen, wurde ein neuartiges, realitaetsnahes in-vitro-System etabliert, welches einen direkten Kontakt zwischen gasfoermiger Noxe und Zielzellen gewaehrleistet, und in dem die Zellen beiden Noxen simultan ausgesetzt werden koennen. Als Schadgase anthropogenen Ursprungs wurden Stickstoffdioxid und Ozon untersucht (das im Vorhaben geplante Schwefeldioxid wurde durch Ozon ersetzt, da aufgrund der Immissionsschutzgesetzgebung der Anteil der Emissionen an SO2 auf ein sehr geringes Niveau gesunken und Ozon inzwischen von wesentlich groesserer Relevanz fuer die menschlichen Atemwege ist). Als Modellpartikel fuer eine cytotoxische Wirkung wurde Quarz, fuer das einer biologischen Wirkung wurde Albumin gewaehlt. Da ein Zielkompartiment von Luftschadstoffen die Alveoli der Lunge besonders betroffen sind, wurden Alveolarmakrophagen (AM) als Modellzellen gewaehlt, wobei Versuche mit AM von Mensch und Rind und einer Makrophagenzellinie durchgefuehrt wurden. Als Indikatoren fuer zellschaedigende Wirkungen dienten elektronenmikroskopische Untersuchungen, Vitalitaetsbestimmungen und Veraenderungen des Musters an szernierten Zellmediatoren. Dabei waren von besonderem Interesse der Tumornekrosefaktor TNF, chemotaktische Faktoren und die Superoxidanionen, Mediatoren, deren Freisetzung bzw Hemmung der Freisetzung Hinweise auf immunologische Veraenderungen in der Lunge darstellen. Es konnten die Validitaet der Modellzellen vom Rind fuer Fragestellungen in Bezug auf den Menschen gezeigt werden. Die menschliche Zellinie zeigte ebenfalls fuer bestimmte Fragestellungen ihre Gueltigkeit. NO2 fuehrte bei Konzentrationen, die um den Faktor 7,5 bzw 15 hoeher als die Konzentrationen in der Umgebungsluft lagen (ausgehend von 400 Mikrogramm/m3), bei unstimulierten Zellen zu keiner Spontanfreisetzung, dagegen konnte nach Simulation der Zellen eine verminderte immunologische Reaktionsbereitschaft verzeichnet werden. Bei umweltrelevanten Konzentrationen an NO2 (0,2 ppm) kam es in Bezug auf dem Tumornekrosefaktor zu einer Steigerung der Reaktivitaet stimulierter
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