Die moderne Brustkrebstherapie zeichnet sich im Vergleich zu früheren Vorgehensweisen seit Ende der 1990er Jahre durch verbesserte Bestrahlungsplanung (die 3D-konformale Radiotherapie) und optimierte therapeutische Durchführung aus. Zur Beurteilung der kardialen Spätfolgen durch die heutige Radiotherapie besteht weiterer Forschungsbedarf. Im Rahmen einer abgeschlossenen Kohortenstudie (PASSOS-Herzstudie, BMBF FKz.: 02NUK026B) wurden ca. 12.000 ehemalige Brustkrebspatientinnen berücksichtigt, die zwischen 1998 und 2008 an den Universitätskliniken Mainz und Ulm (und 16 regionalen Ulmer Netzwerkkliniken) behandelt worden sind. In einem Mortalitäts-Follow up bis zum 31.12.2012 wurde der Vitalstatus und ggf. die Todesursache der ehemaligen Brustkrebspatientinnen recherchiert. Die Studienteilnehmerinnen wurden zu kardialen Erkrankungen und kardiovaskulären Risikofaktoren befragt. Dazu wurde ein Fragebogen eingesetzt. Die Auswertung der PASSOS-Daten zeigte keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen der Lateralität und dem kardialen Mortalitäts- oder Morbiditätsrisiko (Merzenich et al. 2017, Breast Cancer Research and Treatment, Wollschläger et al. 2017, Breast Cancer Research and Treatment). Methodische Einschränkungen der PASSOS-Herzstudie ergeben sich aus der kurzen Beobachtungszeit (durchschnittliches Follow-up ca. 7 Jahre) und einer im internationalen Vergleich kleinen Studienpopulation. Das ESKaRa-Verbundprojekt (BMBF, FKz.: 02NUK048) ist die Fortsetzung und Erweiterung der PASSOS-Herzstudie. Dabei nutzt ESKARA klinische Daten, die bereits für die Studienteilnehmerinnen der PASSOS-Kohorte erhoben worden sind: exakte Brustkrebsdiagnose und prognostische Faktoren (TNM-Status, Hormonstatus), Details der Brustkrebstherapie (Chemotherapie, Radiotherapie, Hormon- und Immuntherapie und kardiovaskuläre Komorbiditäten zum Zeitpunkt der Brustkrebsdiagnose). Darauf aufbauend wird ESKaRa ein zeitlich erweitertes Follow up zur Mortalität durchführen (Stichdatum: 30.6.2018) sowie eine erneute Fragebogenerhebung zur kardialen Morbidität. Neben den kardialen Spätfolgen wird ESKaRa den Endpunkt 'Zweittumore nach Brustkrebstherapie' betrachten (Abgleich mit Landeskrebsregistern). Schließlich wird mit optimierten dosimetrischen Ansätzen eine exakte, individuelle Charakterisierung der Strahlenexposition des Herzens im Rahmen einer eingebetteten Fall-Kontroll-Studie erfolgen. Für Patientinnen mit einem kardialen Ereignis ('Fälle'), das über das PASSOS Mortalitäts-Follow up oder über die PASSOS Fragebogenstudie ermittelt wurde, werden die individuellen Dosisdaten erhoben. Dies gilt auch für die zugehörigen Kontrollpersonen. Zwei Kontrollen werden jedem Fall direkt zugeordnet, indem sie zufällig aus der Gruppe gemachter Patientinnen gezogen werden, die zum Zeitpunkt des entsprechenden Ereignisses des zugehörigen Falls noch ohne dieses Ereignis waren. (Text gekürzt)
Strahlentherapien (inklusive Strahlendiagnostik) in Kombination mit Chemo-/Immuntherapien oder anderen Neurotoxinen verursachen schwere Nebenwirkungen wie kognitive Beeinträchtigungen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht bekannt, korrelieren aber mit einer gestörten Neurogenese/-regeneration. Im Forschungsvorhaben wird basierend auf humanen embryonalen Stammzellen eine in vitro (organoide) Kultur etabliert, die die Neurogenese/-regeneration mit den beteiligten Zelltypen des Gehirns wie Neurone, Gliazellen und Mikroglia/Makrophagen nachbildet. Klinisch relevante Kombinationen von Strahlen- (Röntgen und Kohlenstoffionen) und Chemo-/oder Immuntherapien und andere Neurotoxine (z.B. Antikonvulsiva) werden anhand des Brain-Radiation-Assays getestet und die Signalkaskaden und Regulatoren identifiziert, die für die eingeschränkte neuronale Funktion verantwortlich sind. AP2.1 Transfer des neuronalen Differenzierungssystems für die MEA Methode; AP2.2 Elektrophysiologische von aus Stammzellen differenzierten neuronalen Zellen nach kombinierter Strahlen- und Medikamenteneinwirkung; AP2.3 Elektrophysiologische und immunchemische Untersuchung von Neuronen/Mikroglia Ko-Kulturen nach kombinierter Strahlen- und Medikamenteneinwirkung.
Strahlentherapien (inclusive Strahlendiagnostic) in Kombination mit Chemo-/Immuntherapien oder anderen Neurotoxinen verursachen schwere Nebenwirkungen wie kognitive Beeinträchtigungen. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind nicht bekannt, korrelieren aber mit einer gestörten Neurogenese/-regeneration. Im Forschungsvorhaben wird basierend auf humanen embryonalen Stammzellen eine in vitro (organoide) Kultur etabliert, die die Neurogenese/-regeneration mit den beteiligten Zelltypen des Gehirns wie Neurone, Gliazellen und Mikroglia/Makrophagen nachbildet. Klinisch relevante Kombinationen von Strahlen- (Röntgen und Kohlenstoffionen) und Chemo-/oder Immuntherapien und andere Neurotoxine (z.B. Antikonvulsiva) werden anhand des Brain-Radiation-Assays getestet und die Signalkaskaden und Regulatoren identifiziert, die für die eingeschränkte neuronale Funktion verantwortlich sind.
Interaktionen zwischen Zellen des Immunsystems und Tumorzellen sind sehr relevant für die Entwicklung von Tumorgewebe. Gelingt es dem Immunsystem das Tumorwachstum zu verhindern oder nicht? Das Ziel des Projektes 'Zytotoxizität im Immun-Tumor Modell (ZIT)' ist die Entwicklung von in vitro Assays, die eine simultane und vollautomatisierte Analyse der Zytotoxizität und Vermehrung von Killerzellen des Immunsystems aus menschlichem oder Mausgewebe auf der einen Seite sowie die simultane Quantifizierung des Zelltodes von Tumorzellen auf der anderen Seite erlauben. Die Assays sollen die gezielte Analyse und Optimierung von potentiellen gegen Tumore wirksamen Substanzen auf ihre pharmakologische Wirkung im tumorimmunologischen System ermöglichen. Durch die in vitro Assays im murinen System sollen in vivo Experimente in Mäusen kurz- und mittelfristig reduziert werden (Reduce). Durch die Assays im humanen System sollen in vivo Experimente in Mäusen mittel- und langfristig ersetzt werden (Replace). Die Assays sollen für menschliche Zellen und für Zellen aus Maus entwickelt werden. Für die Analysen soll im Wesentlichen ein Matrix-basiertes 2-dimensionales Environment etabliert werden, welches für den mittleren bis hohen Durchsatz im 96 Wellplatten Format genutzt werden soll. Die Assays sollen Einzelzellanalysen ermöglichen, um Apoptose und Nekrose der Tumorzellen zu unterscheiden und die Zytotoxizität einzelner Killerzellen zu quantifizieren. Die meisten Prozesse im menschlichen Körper laufen im 3-dimensionalen Environment ab. Daher sollen die Assays auch auf 3D übertragen werden. Um die Assays zu validieren, werden zufällig ausgewählte Chemotherapeutika herangezogen. Des Weiteren sollen immunmodulatorische Substanzen zur Validierung genutzt werden. Insbesondere sollen auch Substanzen zum Einsatz kommen, die bereits in vivo auf Immunfunktion oder das Tumorwachstum in Mäusen getestet worden sind.
Vorhabenbeschreibung Ziel von INDOBIOSYS ist die Entwicklung und Bereitstellung zentraler Komponenten eines wissensbasierten, funktionellen Screening-Ansatzes zur Entdeckung neuer antibakterieller Wirkstoffe aus indonesischen Organismen. Hierzu wird eine neuartige, integrierte Hochdurchsatzpipeline zur Biodiversitätsentdeckung für die Aufsammlung, Identifikation und das Vorhalten vielversprechender Zielgruppen aus Gebieten hoher Biodiversität eingesetzt und ein digitales Indonesisches Biodiversitätsinformationssystem (IBIS) aufgesetzt, das Daten und Ergebnisse aus dem Projekt mit vorhandenen Informationen zeitnah verknüpft und für die Forschung wie die breite Öffentlichkeit über ein Online-Portal bereitstellt. Die erstmalig umgesetzte Kombination von primären Biodiversitätsdaten mit relevanten Metadaten für einen innovativen Ansatz zur Wirkstoffentdeckung schafft eine neuartige Plattform, über die eine fokussierte und effiziente, wie nachhaltige Nutzung biologischer Ressourcen in Indonesien ermöglicht wird. Arbeitsplan Vier WPs von INDOBIOSYS sind in Berlin angesiedelt. WP 1 koordiniert das Gesamtprojekt wie auch die Kollaboration mit anderen Projekten. WP2 wird ein Indonesisches Biodiversitäts-Informationssystem (IBIS): IBIS-DB ist die zugrundeliegende Datenbank mit erweiterten Datenverwaltungs- und Abfragefunktionen und IBIS-WWW ist die Webschnittstelle von IBIS und stellt als öffentliches Datenportal Informationen bereit, die für einen wissensbasierten Screeningansatz zur Entdeckung neuer Antiinfektiva relevant sind. WP 3 implementiert die eigentliche Biodiversitätsentdeckungspipeline mit drei Hauptkomponenten (Feldarbeit, Probenverarbeitung, Datenerfassung). WP6 liefert Arthypothesen einschließlich der Entdeckung neuer Arten. Kernaufgabe ist Datenpublikation in wissenschaftlichen Publikationen und über IBIS-WWW. Das Webportal wird alle Daten aus INDOBIOSYS bereitstellen, insbesondere artspezifische Informationen mit Relevanz für funktionelles Screening.
Die medikamentöse Behandlung von primären Leberzelltumoren erfordert die effiziente onkostatische Wirkung bei möglichst geringen Nebenwirkungen. Die patientenspezifische Prognose einer Tumortherapie ist aufgrund der interindividuellen Variabilität kaum möglich. Bisher angewendete Systeme zur Testung von potentiellen Wirkstoffen waren Tierversuche in Nagern oder aber konventionelle Kulturen von Leberzelltumoren; Ersteres aus ethischen, Zweites aufgrund limitierter Aussagekraft nur bedingt anwendbar. Im Projekt sollen potentielle Wirkstoffe zur Tumortherapie mit der neuartigen Technologie der organähnlichen Gewebekultur (Organoidkultur) in patientenspezifischem Tumorgewebe im Vergleich zum Normalgewebe desselben Patienten getestet werden. Der Einfluss der Wirkstoffe auf grundlegende biochemische und zellbiologische Prozesse wird quantitativ erfasst und die Daten zur Entwicklung eines Modells zur personalisierten Tumorbehandlung implementiert. Während die Technologie organoider Gewebekulturen für unterschiedliche Gewebe und Tumore dieser Gewebe etabliert ist, fehlt die Anwendung auf humane Leberzellkarzinome bis heute. Daher ist das Ziel des Projekts, diese Technologie zu entwickeln und zur Testung von Chemotherapeutika und zur patientenspezifischen Therapieoptimierung zu nutzen. Das Gesamtprojekt ist folglich in drei Phasen unterteilt. In Phase 1 wird die Organoidkultur für humane Leberzellkarzinome unter Verwendung einer Fluidkulturtechnologie etabliert und mit biochemischen sowie zellbiologischen Methoden analysiert. Diese dienen zur Validierung von Proteom- und Transkriptomdaten sowie von dreidimensionalen mathematischen Modellen, die durch quantitative Fluoreszenzmikroskopie lebender Organoide erstellt wurden. In der 2. Phase werden Methoden und Modelle anhand der Wirkung bekannter Chemotherapeutika validiert und in der 3. Projektphase an die künftig geplante Verwendung im High-Throughput-Screening angepasst.
| Organisation | Count |
|---|---|
| Bund | 14 |
| Wissenschaft | 2 |
| Type | Count |
|---|---|
| Förderprogramm | 14 |
| License | Count |
|---|---|
| Offen | 14 |
| Language | Count |
|---|---|
| Deutsch | 14 |
| Resource type | Count |
|---|---|
| Keine | 10 |
| Webseite | 4 |
| Topic | Count |
|---|---|
| Boden | 4 |
| Lebewesen und Lebensräume | 12 |
| Luft | 2 |
| Mensch und Umwelt | 14 |
| Wasser | 2 |
| Weitere | 14 |