Das Projekt "Die Rolle des AhR-Signalweges in Migrationsprozessen von Immunzellen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von IUF - Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung GmbH durchgeführt. Endokrine Disruption hat auf einzelne Organe unterschiedlichste Auswirkungen. Die Arbeiten der Antragstellerin konzentrieren sich auf die Auswirkungen von endokrinen Disruptoren, wie z.B. polychlorierten Dioxinen, auf das Organ 'Immunsystem' Überaktivierung des Arylhydrokarbon-Rezeptors (AhR), einem wichtigen körpereigenen Zielprotein endokriner Disruptoren (z.B. Dioxine, Benz(a)pyrene, polybromierte Diphenylether etc.) führt im Immunsystem zu Reifungs- und Funktionsstörungen, Im Labor der Antragsstellerin konnte erstmals gezeigt werden, dass die Auswanderung von zukünftigen T-Zellen aus dem Thymus und die Wanderung von dendritischen Zellen (die Antigen aus dem Infektionsherd, z.B. der Haut, gezielt zu T-Zellen in den Lymphknoten befördern) ebenfalls durch den aktivierten AhR gestört'werden. Welche Auswirkung das Fehlen des AhR auf funktionaler Ebene für das Immunsystem hat, ist weitestgehend unbekannt. Im hier vorgeschlagenen Projekt wollen wir einerseits den immunologischen Störungen von Zellreifung und insbesondere dem damit vermutlich verbundenen migratorischen Verhalten immunologischer Zellen in AhR-defizienten Mausmodellen auf den Grund gehen und andererseits auf molekularer Ebene die gefundene Repression der Transkription relevanter Gene durch den AhR untersuchen.
Das Projekt "Induktion der Genexpression von P450 Cytochromen bei Kaninchenembryonen nach Exposition mit polychlorierten Biphenylen (PCB)" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Halle-Wittenberg, Institut für Anatomie und Zellbiologie durchgeführt. Polychlorierte Biphenyle sind eine chemische Verbindungsklasse, die sich aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften in der Umwelt anreichern und ueber die Nahrungskette von Mensch und Tier aufgenommen werden. Da PCB stark lipophil sind, muessen sie, um ausgeschieden werden zu koennen, zunaechst enzymatisch umgesetzt werden. Hierfuer haben tierische Organismen ein Inventar, sog. 'drug metabolizing enzymes' (DME), zur Verfuegung. Typische DME sind z.B. die Cytochrome P450. PCB-Gemische haben einen negativen Einfluss auf die normale Entwicklung von Praeimplantationsembryonen. Im Rahmen des vorliegenden Projektes wollen wir die molekularen Mechanismen dieser PCB-vermittelten Beeintraechtigung der fruehen Embryonalentwicklung aufklaeren. Dazu wird die durch PCB spezifisch induzierte Genexpression untersucht. Zielgene sind u.a. Cytochrome. Die Induktion der Genexpression von P450 Cytochromen ist als toxikoligischer Endpunkt fuer den Nachweis biologischer Aktivitaeten von PCB in Zellen und in ganze Organismen generell akzeptiert. Der Nachweis der biologischen Aktivitaet der PCB soll durch RT-PCR an isolierter RNA aus verschiedenen Embryonalstadien erfolgen. Nach erfolgter Identifizierung von spezifisch induzierten Transkripten sollen diese mittels kompetitiver RT-PCR quantifiziert werden.
Das Projekt "Untersuchungen zur systemischen und zellspezifischen Funktion des Arylhydrocarbon Rezeptor Repressors (AhRR)" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von IUF - Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung GmbH durchgeführt. Der Arylhydrocarbon Rezeptor (AhR) ist ein intrazellulärer Transkriptionsfaktor, der durch Bindung eines Liganden, beispielsweise TCDD, aktiviert wird. Diese Aktivierung führt zur Bildung des AhR/ARNT (AhR nuclear translocator) Dimers, welches in der Lage ist an spezifische DNA-Sequenzen im Promotorbereich von Genen zu binden und so deren Expression zu induzieren. Kürzlich gelang es einer japanischen Arbeitsgruppe ein neues AhR-verwandtes Protein, den sogenannten AhR Repressor (AhRR), zu identifizieren. Der AhRR konkurriert mit dem AhR um den gemeinsamen Bindungspartner ARNT und inhibiert so. die AhR-kontrollierte Genaktivierung. Ziel des gegenwärtigen Projektes ist es - eine komplette AhRR Knockout Maus und - Leber-spezifische AhRR Knockout Tiere zu generieren. In diesen unterschiedlichen AhRR-defizienten Mauslinien wollen wir die Expression klassischer AhR-Zielgene untersuchen, sowohl konstitutiv als auch in Gegenwart klassischer AhR-Liganden. Da es bekannt ist, dass der AhR die Produktion von Östrogen induziert, sollen die Tiere auf entwicklungsbiologische Defekte und Fruchtbarkeit untersucht werden. Außerdem wollen wir die Effekte bekannter endokriner Disruptoren auf den Schilddrüsenhormon (T3)-Level im Blut untersuchen.
Das Projekt "Arylhydrocarbon-Rezeptor vermittelte Modulation der Hauptigmentierung" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von IUF - Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung GmbH durchgeführt. Der Arylhydrokarbon-Rezeptor (AhR) ist ein zelleigener Transkriptionsfaktor, der nach Bindung von endokrinen Disruptoren genetische Programme beeinflusst. Auch die Haut nutzt den AhR als Transkriptionsfaktor, derzeit ist jedoch weit mehr über die toxische Überaktivierung des AhR als über dessen physiologische Rolle bekannt. Chlorakne, Hyperpigmentierung, Hyperkeratose und Lichtdermatose sind nur einige Beispiele krankhafter Veränderungen, die nach Überaktivierung des AhR mit Dioxin auftraten. Melanozyten sind die Zellen in der Haut, die als einzige in der Lage sind, den dunklen Pigmentfarbstoff Melanin zu bilden. In Vorarbeiten wiesen wir zunächst nach, dass Melanozyten, genau wie die anderen Zellen der Haut, den AhR ausprägen. Der AhR ist in den Melanozyten funktional, d.h. er spricht auf Aktivierung mit einem Liganden an: wir fanden, dass auch die Schlüsselgene des Melaninstoffwechsels, Tyrosinase und Tyrosinase-related Protein, nach Aktivierung des AhR erhöht ausgeprägt werden, und infolgedessen auch mehr Melanin produziert wurde. Wir möchten im hier vorgeschlagenen Projekt untersuchen, ob der AhR-Signalweg für die Melaninsynthese eine physiologisch relevante Rolle spielt und sie damit auch Ziel von endokrinen Disruptoren sein kann.
Das Projekt "Wilhelm-Roux-Programm - Die Rolle des Arylhydrocarbonrezeptors (AhR) für die Funktion der Granulosazellen, Follikelrekrutierung und Follikulogenese im Ovar" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Halle-Wittenberg, Institut für Anatomie und Zellbiologie durchgeführt.