Das Projekt "Die endokrin disruptierenden Eigenschaften des AhR in der Haut" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von IUF - Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung GmbH durchgeführt. Der Arylhydrokarbon Rezeptor (AhR) ist ein liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, welcher zur Gruppe der bHLH- PAS (basic Helix-Loop-Helix-Homologe zu Per/ARNT/Siin) Proteine gehört und die Toxizität von Umweltchemikalien wie dem ubiquitären 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo(p)dioxin (TCDD) und anderen polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAH) vermittelt. Aus in vitro und in vivo Studien geht hervor, dass der AhR u.a. durch einen Crosstalk mit dem Östrogenrezeptor (ER) an der hormonellen Homöostase des Organismus beteiligt ist. Ein in dieser Hinsicht wenig untersuchtes hormonelles Zielorgan ist die Haut. Östrogene haben eine Schlüsselrolle in der intrinsischen und extrinsischen Hautalterung. In jüngster Zeit gibt es vermehrt Hinweise, dass eine weitere Gruppe von bHLH-PAS-Proteinen, die Clock-Familie, bei der Regulation der extrazellulären Matrix involviert ist (Oster et al. 2003). Eine Dys-regulation dieser Clock-Gene ist mit Alterungsprozessen korreliert. Diese Gene sind in der menschlichen Haut exprimiert. In dem beantragten Projekt soll deshalb die Rolle des AhR in der hormonabhängigen Hautalterung untersucht werden. Unsere Arbeitshypothese ist, dass eine Aktivierung des AhR zur verstärkten Bindung des Östrogenrezeptors führt, wodurch es zu einer Dysregulation der extrazellulären Matrix (ECM) kommt. Zudem soll geprüft werden, welche Rolle Clock-Gene in diesem Kontext spielen.
Das Projekt "Die Rolle des AhR-Signalweges in Migrationsprozessen von Immunzellen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von IUF - Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung GmbH durchgeführt. Endokrine Disruption hat auf einzelne Organe unterschiedlichste Auswirkungen. Die Arbeiten der Antragstellerin konzentrieren sich auf die Auswirkungen von endokrinen Disruptoren, wie z.B. polychlorierten Dioxinen, auf das Organ 'Immunsystem' Überaktivierung des Arylhydrokarbon-Rezeptors (AhR), einem wichtigen körpereigenen Zielprotein endokriner Disruptoren (z.B. Dioxine, Benz(a)pyrene, polybromierte Diphenylether etc.) führt im Immunsystem zu Reifungs- und Funktionsstörungen, Im Labor der Antragsstellerin konnte erstmals gezeigt werden, dass die Auswanderung von zukünftigen T-Zellen aus dem Thymus und die Wanderung von dendritischen Zellen (die Antigen aus dem Infektionsherd, z.B. der Haut, gezielt zu T-Zellen in den Lymphknoten befördern) ebenfalls durch den aktivierten AhR gestört'werden. Welche Auswirkung das Fehlen des AhR auf funktionaler Ebene für das Immunsystem hat, ist weitestgehend unbekannt. Im hier vorgeschlagenen Projekt wollen wir einerseits den immunologischen Störungen von Zellreifung und insbesondere dem damit vermutlich verbundenen migratorischen Verhalten immunologischer Zellen in AhR-defizienten Mausmodellen auf den Grund gehen und andererseits auf molekularer Ebene die gefundene Repression der Transkription relevanter Gene durch den AhR untersuchen.
Das Projekt "Untersuchungen zur systemischen und zellspezifischen Funktion des Arylhydrocarbon Rezeptor Repressors (AhRR)" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von IUF - Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung GmbH durchgeführt. Der Arylhydrocarbon Rezeptor (AhR) ist ein intrazellulärer Transkriptionsfaktor, der durch Bindung eines Liganden, beispielsweise TCDD, aktiviert wird. Diese Aktivierung führt zur Bildung des AhR/ARNT (AhR nuclear translocator) Dimers, welches in der Lage ist an spezifische DNA-Sequenzen im Promotorbereich von Genen zu binden und so deren Expression zu induzieren. Kürzlich gelang es einer japanischen Arbeitsgruppe ein neues AhR-verwandtes Protein, den sogenannten AhR Repressor (AhRR), zu identifizieren. Der AhRR konkurriert mit dem AhR um den gemeinsamen Bindungspartner ARNT und inhibiert so. die AhR-kontrollierte Genaktivierung. Ziel des gegenwärtigen Projektes ist es - eine komplette AhRR Knockout Maus und - Leber-spezifische AhRR Knockout Tiere zu generieren. In diesen unterschiedlichen AhRR-defizienten Mauslinien wollen wir die Expression klassischer AhR-Zielgene untersuchen, sowohl konstitutiv als auch in Gegenwart klassischer AhR-Liganden. Da es bekannt ist, dass der AhR die Produktion von Östrogen induziert, sollen die Tiere auf entwicklungsbiologische Defekte und Fruchtbarkeit untersucht werden. Außerdem wollen wir die Effekte bekannter endokriner Disruptoren auf den Schilddrüsenhormon (T3)-Level im Blut untersuchen.