Das Projekt "Teilprojekt 1" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Umweltbundesamt durchgeführt. Ziel ist die methodische Weiterentwicklung der im Tox-Box-Verbund aufgestellten In-vitro-Testbatterie, da die Funktionen des Nervensystems unter dem Einfluss chemischer Substanzen in ihrer Komplexität nur hinreichend zu bewerten sind, wenn möglichst alle Zellarten berücksichtigt werden. Spezifische Aussagen zur Neurotoxizität lassen sich nur gewinnen, indem neue Erkenntnisse zur Kultivierung organspezifischer Zelllinien und spezifische Endpunkte für das Nervensystem einbezogen werden. Die Modifizierung der Teststrategie soll zu wissenschaftlich belastbaren gesundheitlichen Orientierungswerten (GOW) und somit zu einer verlässlicheren humantoxikologischen Bewertung (bislang ungeregelter) anthropogener Spurenstoffe bezüglich Neurotoxizität führen. Die zu entwickelnde Teststrategie zeigt ein hohes Innovationspotenzial für die regulatorische Toxikologie, bietet die Grundlage zur Weiterentwicklung zellbiologischer Verfahren hinsichtlich der Humanrelevanz, kann auf weitere Regelungsbereiche übertragen werden und wird zur Reduktion von Tierversuchen beitragen. Die 6 Arbeitspakete (AP) befassen sich mit der Validierung der dreistufigen Testbatterie aus dem Projekt 'Tox-Box (AP 1.1), der Kokultivierung verschiedener Zelltypen zur besseren Simulation der In-vivo Verhältnisse (AP 1.2), der Erhöhung der Organspezifität durch den Einsatz von Mikrogliazellen (Immuneffektorzellen, AP 1.3), der Signalübertragung in Nervenzellen mittels Testung differenzierter Stammzellen (AP 1.4) und der Simulation des Übertritts von Chemikalien über die Blut-Hirn-Schranke (AP 1.5). AP 1.6 koordiniert den Verbund und die Entwicklung einer erweiterten Teststrategie für den Endpunkt Neurotoxizität innerhalb des GOW-Konzepts.
Das Projekt "Modellierung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) in vitro: Peptidtransport und Umweltnoxen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von ADW - Institut für Neurobiologie und Hirnforschung durchgeführt. Die Blut-Hirn-Schranke stellt eine Barriere in der Wechselwirkung des Gehirns mit dem uebrigen Organismus dar. In vitro Untersuchungen zur BHS gewinnen wegen ihres modellhaften Charakters an Bedeutung, insbesondere unter dem Aspekt der Suche nach alternativen Untersuchungsmethoden, die Tierexperimente weitgehend eruebrigen. Geplant ist eine Hirnendothel/Glia-Mischkultur, die in wesentlichen Aspekten den in vivo Bedingungen entspricht. Mit Hilfe dieses Modells soll der Transport von Peptiden durch die BHS studiert werden, deren Wirkung auf das ZNS von neuropharmakologischem und klinischem Interesse ist (Opiate) sowie seine Beeinflussung durch Umweltnoxen (Metallen) - besonders unter dem Aspekt einer vermuteten Wechselwirkung Peptidtransport/Aluminiumtoxizitaet. Die Untersuchungen sollen Grundlagen fuer klinische Fragestellungen im Zusammenhang mit der BHS liefern (Alzheimer).
Das Projekt "Teilprojekt A" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von IUF - Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung GmbH durchgeführt. Das Hauptziel dieses Projektes ist die Entwicklung einer Teststrategie zur Abschätzung neurotoxischer Effekte von Chemikalien mittels eines Systembiologie-basierten 3R-Verfahrens. Besonderes Augenmerk wird auf die Anwendbarkeit dieses Verfahrens hinsichtlich der Risikobewertung von Nanomaterialien gelegt. Arbeitspaket (AP) 1 umfasst Projektkoordination und Öffentlichkeitsarbeit. Im Projekt werden innovative in vitro-Methoden unter Nutzung neuronaler Zellen aus embryonalen Stammzellen von Mensch und Maus eingesetzt (AP2, AP3). Zur Bewertung der human-toxikologischen Relevanz der in-vitro-Testmethoden werden diese Daten mit Ergebnissen zu Verhalten und Neurophysiologie sowie -toxikologie aus parallel durchgeführten in-vivo-Studien verglichen (AP 5 und AP6). Dieser Ansatz erfordert für Nanopartikel eine gründliche Charakterisierung ihrer physiko-chemischen Eigenschaften sowie der davon bestimmten Partikelkinetik in biologischen Systemen unter besonderer Berücksichtigung der Blut-Hirn-Schranke (AP 4). Die Gesamtheit der erhobenen Daten wird dann zusammen mit zusätzlichen toxiko-kinetischen Daten aus Literaturrecherchen in Chemikalien-spezifische Physiologie-basierte Pharmakokinetik (PBPK)-Modelle eingepflegt (AP 7). Das IUF ist an den Arbeitspaketen 1, 4, 5, 6, und 7 beteiligt.
Das Projekt "Teilprojekt 2.3.5 Toxikologische Bewertung" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Potsdam, Institut für Ernährungswissenschaft, Lehrstuhl für Lebensmittelchemie durchgeführt. AP 2.3 bewertet die toxikologischen Eigenschaften der entwickelten Elektrolyte inkl. deren Additive. Nach der erfolgten theoretischen Risikoabschätzung erfolgte die erste zelltoxikologische Charakterisierung mittels Zellkulturen. Aktuell wird in Kooperation mit der WWU Münster die die Bioverfügbarkeit der zu evaluierenden Komponenten untersucht. Die Studien zur Genotoxizität werden vertieft. Aktuell laufen die Transportstudien der Substanzen über die Barrieremodelle an. Im Weiteren soll wie zuvor beantragt eine Untersuchung der entsprechenden Elektrolyte in dopaminergen humanen Neuronen erfolgen. Letztendlich trägt die toxikologische Bewertung insbesondere der einzelnen Komponenten zur Sicherheit der Batterie bei, da im Falle einer toxischen Response die jeweiligen Einzelkomponenten durch weniger toxische getauscht werden können. AS 2.3.5.3 Fertigstellung der zellulären Bioverfügbarkeit und Metabolismus der Elektrolyte, der Additiva (07/2014 - 02/2015); AS 2.3.5.4 Fertigstellung der Genotoxizitätsstudien (07/2014 - 03/2015); AS 2.3.5.5 Beeinflussung der Expression DNA-Schadensresponse relevanter Gene durch die Elektrolyte inkl. Additiva (qPCR) (07/2014 - 03/2015); AS 2.3.5.6 Einfluss der Elektrolyte inkl. Additiva auf neuronale Barrieren (Blut-Hirn-Schranke und Blut-Liquorschranke) (10/2014-06/2015); AS 2.3.5.7 Toxikologische Charakterisierung ausgewählter Elektrolyte inkl. Additiva in humanen dopaminergen Neuronen (10/2014-06/2015).
Das Projekt "Teilprojekt 2" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von InSCREENeX GmbH durchgeführt. Das Projektziel des beantragten Vorhabens ist die Etablierung eines humanen In-vitro-Modells der Blut-Hirn-Schranke (BHS). In diesem multidisziplinären Verbundvorhaben wird durch einen zellkulturbasierten, mikrofluidischen Chip-Ansatz ein völlig neuartiges Tierversuchsersatzmodell erarbeitet, das im Wirkstoff- und Arzneimittelscreening, vorrangig in der präklinischen Phase der Arzneimittelentwicklung, Verwendung finden wird. Innerhalb dieses Projektes werden zunächst die drei unterschiedlichen Zelltypen der humanen Blut-Hirn-Schranke mittels der proprietären und ausgezeichneten CI-SCREEN Technologie funktional immortalisiert. Daran anschließend wird durch Co-Kultivierung dieser Zelllinien zunächst in statischer Kultivierung ein Modell der BHS aufgebaut und charakterisiert. Zeitgleich wird ein mikrofluidisches Chip-Design entwickelt, welches zum einen die physiologische Relevanz aufweist und die In-vivo-Verhältnisse der BHS möglichst identisch abbildet. Zum anderen soll es optimal auf die industrielle Anwendbarkeit zugeschnitten sein und so die Testung kleinster Wirkstoffmengen sowie eine integrierte Online-Analytik ermöglichen. In der zweiten Hälfte des Vorhabens erfolgt die Übertragung des statischen Zellkultursystems auf den Mikrochip zur Kultivierung unter dynamischen Bedingungen. In diesem Projektteil erfolgt eine Evaluation der geeigneten Kultivierungsparameter sowie die Anpassung und Optimierung des BHS-Modells in Hinblick auf die Expression organotypischer Gewebemerkmale und Barriereeigenschaften. Im Schlussteil erfolgt eine Testung der Funktionalität und Prüfung auf Robustheit des Modells für das Wirkstoffscreening.
Das Projekt "Teilprojekt 1" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Technische Universität Braunschweig, Institut für Pharmazeutische Technologie durchgeführt. Das Projektziel des beantragten Vorhabens ist die Etablierung eines humanen In-vitro-Modells der Blut-Hirn-Schranke (BHS). In diesem multidisziplinären Verbundvorhaben wird durch einen zellkulturbasierten, mikrofluidischen Chip-Ansatz ein völlig neuartiges Tierversuchsersatzmodell erarbeitet, das im Wirkstoff- und Arzneimittelscreening, vorrangig in der präklinischen Phase der Arzneimittelentwicklung, Verwendung finden wird. Innerhalb dieses Projektes werden zunächst die drei unterschiedlichen Zelltypen der humanen Blut-Hirn-Schranke mittels der proprietären und ausgezeichneten CI-SCREEN Technologie funktional immortalisiert. Daran anschließend wird durch Co-Kultivierung dieser Zelllinien zunächst in statischer Kultivierung ein Modell der BHS aufgebaut und charakterisiert. Zeitgleich wird ein mikrofluidisches Chip-Design entwickelt, welches zum einen die physiologische Relevanz aufweist und die In-vivo-Verhältnisse der BHS möglichst identisch abbildet. Zum anderen soll es optimal auf die industrielle Anwendbarkeit zugeschnitten sein und so die Testung kleinster Wirkstoffmengen sowie eine integrierte Online-Analytik ermöglichen. In der zweiten Hälfte des Vorhabens erfolgt die Übertragung des statischen Zellkultursystems auf den Mikrochip zur Kultivierung unter dynamischen Bedingungen. In diesem Projektteil erfolgt eine Evaluation der geeigneten Kultivierungsparameter sowie die Anpassung und Optimierung des BHS-Modells in Hinblick auf die Expression organotypischer Gewebemerkmale und Barriereeigenschaften. Im Schlussteil erfolgt eine Testung der Funktionalität und Prüfung auf Robustheit des Modells für das Wirkstoffscreening.
Das Projekt "Entwicklung von in vitro-Methoden als Ersatz fuer Tierversuche in der praeklinischen Schlaganfallforschung - Teilprojekt 2: in vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Forschungsverbund Berlin, Forschungsinstitut für molekulare Pharmakologie durchgeführt. Mit dem Vorhaben werden drei Teilziele verfolgt, die der Reduktion von Tierversuchen dienen. Dazu wird ein Kokulturmodell der Blut-Hirnschranke (BHS) erarbeitet, an dem Toxizitaet, Hypoxieprotektivitaet und Permeabilitaet von Standardpharmaka und Radikalfaengern getestet werden sollen. Folgende Untersuchungen werden durchgefuehrt: 1. Erarbeitung und Charakterisierung eines Zellmodells der BHS, insbesondere aus Gehirnkapillarendothelzellen und Astrozyten, die getrennt voneinander auf beiden Seiten eines Filters kultiviert werden. 2. Als Vorarbeit fuer pharmakologische Studien ist an den Einzel- und Kokulturen ein Toxizitaetstest zu entwickeln und mit Standardsubstanzen und Radikalfaengern zu charakterisieren. 3. Entwicklung und Charakterisierung von Tests zur Untersuchung der Protektivitaet von Standardpharmaka und Radikalfaengern gegenueber hypoxischen Schaedigungen.
Das Projekt "in vitro-Experimente unter Exposition mit hochfrequenten elektromagnetischen Feldern der Mobilfunkkommunikation - C. Blut-Hirn-Schranke" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Münster, Klinik und Poliklinik für Neurologie durchgeführt. Ziel des Forschungsvorhabens ist die Untersuchung der Frage, ob und wie Zellen der Blut-Hirn-Schranke durch hochfrequente Felder der Mobilfunktechnologie beeinflusst werden. Als Zellkultur-Modell der Blut-Hirn-Schranke werden primäre Kapillarendothelzellen der Ratte verwendet. Mit Hilfe eines Screeningverfahrens zur Genexpression (Chip Arrays) werden die Einflüsse von Feldern des Mobilfunks (GSM und UMTS) auf das Genexpressionsmuster dieses Zellkulturmodells untersucht. Das Screening erfolgt zunächst auf Ebene der mRNA, im weiteren Verlauf des Projekts wird überprüft, ob die Regulationsänderung auf RNA-Ebene auch zu Änderungen auf der Proteinebene führt, ggf. schließen sich weitere proteinbiochemische Analysen bestimmter Proteine an. Durch das in dieser Studie eingesetzte Screening können Zielproteine der Blut-Hirn-Schranke identifiziert werden, die durch Felder der Mobilfunktechnologie beeinflusst werden.
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| Förderprogramm | 8 |
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