Das Projekt "Teilprojekt 2" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Toxikologie durchgeführt. Die Detektion von Botulinum Neurotoxinen (BoNT) ist aufgrund ihrer hohen Toxizität und der zahlreichen Toxinvarianten (7 Serotypen, mehr als 35 Subtypen) außerordentlich schwierig. Als Goldstandard zur Diagnostik von Botulismus-Verdachtsproben gilt der nach DIN10102 vorgeschriebene Mausbioassay. Hierfür werden nach Schätzungen des RKI pro Jahr in Deutschland 8.000-10.000 Mäuse benötigt. Ziel des Kooperationsprojekts des Robert Koch-Instituts und der Medizinischen Hochschule Hannover ist die Erforschung eines innovativen, hochsensitiven in vitro-Verfahrens zum funktionellen und immunologischen Nachweis aller BoNT-Moleküle aus Realproben und dessen Etablierung, um den Mausbioassay im Rahmen der Botulismusdiagnostik zu ersetzen. Im Projekt werden maßgeschneiderte Bindungsmoleküle konstruiert, um verschiedene Aspekte der funktionellen Aktivität von BoNT in einem Multiplex-Suspensionsarray in vitro zu erfassen. Das Verfahren, das für die Anwendung im mikrobiologisch-klinischen Routinelabor geeignet ist, wird gegenüber etablierten Methoden zur funktionellen Detektion von BoNT prävalidiert. Die Realisierung des Vorhabens stellt einen wichtigen Beitrag zur komplexen Diagnostik von Botulismus dar und wird im Sinne des 3R-Konzepts dazu beitragen, Tierversuche im Bereich Botulismusdiagnostik durch ein in-vitro-Verfahren zu ersetzen.
Das Projekt "Entscheidung zur Verfahrensweise bei der Restaurierung des Ploetzensees in Berlin-Wedding" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Technische Universität Berlin, Institut für wassergefährdende Stoffe (IWS) e.V. durchgeführt. Der Ploetzensee ist ein stark frequentierter Badesee im Bezirk Berlin-Wedding, der durchschnittlich 200000 Gaesten im Jahr Erholung bietet. Auch durch Sportfischer und Schwimmvereine wird der See stark genutzt. In den Jahren bis 1995 wurde eine starke Eutrophierung des Sees mit extremer Algenentwicklung beobachtet. Darueber hinaus wurden Schadstoffe im Wasser, im Sediment und in Fischen festgestellt. Ebenso wurde eine hohe bakteriologische Belastung nachgewiesen, die zu Botulismus bei Wasservoegeln gefuehrt hat. Diese Befunde liessen eine Restaurierung und Sanierung des Ploetzensees notwendig erscheinen. Das Institut fuer wassergefaehrdende Stoffe (IWS) wurde vom Senator fuer Stadtentwicklung und Umweltschutz (SenStadtUm) im Februar 1995 beauftragt, eine geeignete Restaurierungsmassnahmen fuer den Ploetzensee vorzuschlagen. Zur Entscheidung ueber ein geeignetes Verfahren wurden dem IWS drei Konzepte vorgelegt: 1) Verfahrensweise nach Pachur/Gunkel (FU/TU Berlin). 2) Verfahrensweise nach Jahn/Klein (SenStadtUm). 3) Verfahrensweise nach Ripl/Wolter (TU/GfG Berlin). Die Aufgabe des IWS bestand darin, die Konzepte zu vergleichen und im Rahmen eines gemeinsamen Gespraeches im April 1995 bei SenStadtUm die geeigneten Massnahmen vorzuschlagen, um die Grundlage fuer enen einvernehmlichen Beschluss der beteiligten Behoerden zu liefern.
Das Projekt "Vorkommen von Clostridium botulinum in Biokompost und anderen Bodenverbesserungsmitteln bzw. Wirtschaftsduengern - Teil 1: Auswirkung von Verpackung, Transport und Anwendung von Kompost auf die Toxinproduktion" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Göttingen, Institut für angewandte Biotechnologie der Tropen durchgeführt. Clostridium botulinum ist ein weltweit verbreitetes anaerobes Boden- und Sedimentbakterium, das sich besonders beim Vorliegen von Eiweiss gut vermehrt. Daher tritt es auch in nicht genuegend sterilisierten Lebensmitteln (z.B.: Fisch, Fleisch und Bohnenkonserven) auf. C. botulinum ist in der Lage, Toxine zu produzieren, die bei Mensch und Tier zu Botulismus, einer schweren Lebensmittelvergiftung mit oft toedlichem Ausgang, fuehren. Duch Untersuchungen von Prof. Boehnel, Universitaet Goettingen wurde nachgewiesen, dass Kompost C. botulinum enthalten kann. Daraufhin wurden von der DBU ein Forschungsprojekt initiiert, bei dem in verschiedenen Biokompostanlagen der Biokompost auf das Vorkommen von C. botulinum untersucht wird. Dieses Projekt hat als Schwerpunkt die Untersuchung von Biokompostanlagen in Niedersachsen und wird noch bis August 1999 laufen. Die bisherigen Ergebnisse dieses Projekts zeigen eine weite Verbreitung des Bakteriums C. botulinum mit der Faehigkeit Toxine zu bilden im Biokompost. In Laborexperimenten konnte nachgewiesen werden, dass diese Bakterien bei Lagerung des Kompostes unter feuchten und sauerstoffarmen Bedingungen auch tatsaechlich Toxine bilden. Aus diesen Ergebnissen kann eine moegliche Gefaehrdung von landwirtschaftlichen Nutztieren aber auch von Endverbrauchern (moeglicherweise z.B. durch Blumenerde) unterstellt werden. Die bisherigen Ergebnisse zur Toxinproduktion stuetzen sich nur auf Laborexperimente, bei denen fuer die Clostridien guenstige Wachstumsbedingungen eingestellt wurden. In diesem UFOPLAN-Vorhaben soll in der Praxis untersucht werden, ob beim Weg von der Herstellung des Kompostes zum Verbraucher und bei der Verwendung des Kompostes im Haushalt Bedingungen auftreten, die ein Wachstum und Toxinproduktion von C. botulinum ermoeglichen. Die Ergebnisse des UFOPLAN-Projektes sollen eine Risikoabschaetzung zum Vorkommens von C. botulinum bei der Verwendung von Komposten im Haushalt ermoeglichen und die Formulierung von eventuell notwendigen Vorsorgemassnahmen erleichtern.
Das Projekt "Alternativmethoden zum Tierversuch - Verbund: TiViBoNT - Eine Tierversuchsersatzmethode für die BoNT-Diagnostik - Teilprojekt 1" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Robert Koch-Institut durchgeführt. Botulismus ist eine lebensbedrohliche, meldepflichtige Krankheit, die durch Aufnahme von Botulinum Neurotoxinen (BoNT) verursacht wird. Die Diagnostik von Botulismus-Verdachtsproben nach DIN 10102 erfolgt durch den ethisch umstrittenen, letalen Maus-Bioassay und benötigt allein in Deutschland ca. 9000 Mäuse pro Jahr. Eine Tierversuchsersatzmethode muss aufgrund der extrem hohen Toxizität der BoNTs äußerst empfindlich sein, BoNTs aus komplexen Proben nachweisen sowie die humanpathogenen Serotypen BoNT/A, B, E, F, H mit ihren 37 Subtypen alle sicher erfassen können. Diese Anforderungen stellen weltweit eine ungelöste Herausforderung dar.
Das Projekt "Alternativmethoden zum Tierversuch - Verbund: TiViBoNT - Eine Tierversuchsersatzmethode für die BoNT-Diagnostik - Teilprojekt 3" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit durchgeführt. Botulismus ist eine lebensbedrohliche, meldepflichtige Krankheit, die durch Aufnahme von Botulinum Neurotoxinen (BoNT) verursacht wird. Die Diagnostik von Botulismus-Verdachtsproben nach DIN 10102 erfolgt durch den ethisch umstrittenen, letalen Maus-Bioassay und benötigt allein in Deutschland ca. 9000 Mäuse pro Jahr. Eine Tierversuchsersatzmethode muss aufgrund der extrem hohen Toxizität der BoNTs äußerst empfindlich sein, BoNTs aus komplexen Proben nachweisen sowie die humanpathogenen Serotypen BoNT/A, B, E, F, H mit ihren 37 Subtypen alle sicher erfassen können. Diese Anforderungen stellen weltweit eine ungelöste Herausforderung dar.
Das Projekt "Entwicklung eines In-vitro-Testprinzips für die Aktivitätsbestimmung von Botulinumtoxinen zum Ersatz von Tierversuchen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Paul-Ehrlich-Institut, Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Abteilung Veterinärmedizin durchgeführt. Die gesetzlich vorgeschriebene Wirksamkeitsbestimmung der als Arzneimittel und Kosmetika hergestellten Botulinum-Neurotoxine BoNT/A und BoNT/B mittels LD50-Test erfordert jährlich über 600.000 Mäuse. Dieser qualvolle Tierversuch soll ersetzt werden. Wir wollen Assays entwickeln, die den Wirkmechanismus der Toxine (Bindung an Neuronen - Translokation in die Zelle - Spaltung neuronaler Proteine) in vitro abbilden. Botulinum-Neurotoxine wirken nach demselben Prinzip wie das Tetanus-Neurotoxin (TeNT). Wir haben bereits eine In-Vitro-Methode zur Bestimmung von TeNT entwickelt, die aktives Toxin anhand seiner Bindungsfähigkeit und Proteaseaktivität nachweist. Diese Strategie soll nun auf BoNT/A und BoNT/B übertragen werden und als Alternativtest dienen. Hierzu müssen zunächst die in dem Test verwendeten Bindungs- und Substratmoleküle an die Rezeptor- und Proteasespezifitäten der jeweiligen Botulinumtoxine angepasst und die Testbedingungen für jedes Toxin umfassend optimiert werden. Danach soll die Transferierbarkeit der Methode in andere Labore geprüft und ein Vergleich mit dem Tierversuch durchgeführt werden. Schließlich soll zur Validierung der Methode ein europäischer Ringversuch initiiert werden. Nach der Validierung wird eine Aufnahme der Methode in das Europäische Arzneibuch angestrebt, um eine breite Anwendung anstelle der LD50-Tests zu erreichen. Zudem soll geprüft werden, ob sich die Methode auch für weitergehende Anwendungen (z.B. Prüfung von Botulismusimpfstoffen) eignet.
Das Projekt "Alternativmethoden zum Tierversuch - Verbund: TiViBoNT - Eine Tierversuchsersatzmethode für die BoNT-Diagnostik - Teilprojekt 2" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Toxikologie durchgeführt. Botulismus ist eine lebensbedrohliche, meldepflichtige Krankheit, die durch Aufnahme von Botulinum Neuro-toxinen (BoNT) verursacht wird. Die Diagnostik von Botulismus-Verdachtsproben nach DIN 10102 erfolgt durch den ethisch umstrittenen, letalen Maus-Bioassay und benötigt allein in Deutschland ca. 9000 Mäuse pro Jahr. Eine Tierversuchsersatzmethode muss aufgrund der extrem hohen Toxizität der BoNTs äußerst empfindlich sein, BoNTs aus komplexen Proben nachweisen sowie die humanpathogenen Serotypen BoNT/A, B, E, F, H mit ihren 37 Subtypen alle sicher erfassen können. Diese Anforderungen stellen weltweit eine ungelöste Herausforderung dar.
Das Projekt "Entwicklung eines BoNT Wirksamkeits-Assays an humanen synaptischen Netzwerken als Alternativmethode zum LD50 Maus Test mittels iPSC-Technologie" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Düsseldorf, Institut für Neuro- und Sinnesphysiologie durchgeführt. Durch Reprogrammierung erzeugte humane induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) eröffnen neue Möglichkeiten der Entwicklung und Anwendung von in vitro differenzierten Zellkultursystemen. In diesem Projekt wird eine auf der iPSC-Technologie basierende Alternativ-Methode zum LD50-Maustest für die vorgeschriebene Wirksamkeitsprüfung von Botulinumneurotoxin (BoNT) Präparaten entwickelt. In vitro differenzierte menschliche Nervenzellen bilden die Grundlage für einen hochsensitiven und zuverlässigen Assay, der ein möglichst vollständiges replacement des LD50-Maustests ermöglichen soll. Die Kultivierung von aus humanen iPSC differenzierten Neuronen auf multi-electrode-arrays (MEAs) ermöglicht eine kontinuierliche elektrophysiologische Registrierung spontaner synaptischer Netzwerkaktivität. Nach einer pharmakologischen Charakterisierung wird durch Reduktion der extrazellulären Ca2+ Konzentration eine zur BoNT Wirkung vergleichbare Inhibition der synaptischen Funktion erzeugt, um die Sensitivität des Zellsystems zu testen. Mit diesem System werden dann die experimentellen Bedingungen für BoNT Dosis-Wirkungs-Kurven an funktionellen menschlichen Synapsen ermittelt. In einem zweiten Schritt werden die Ergebnisse aus dem MEA System auf ein Ca2+-Imaging-System mit wesentlich einfacherer Datenanalyse übertragen. Mit der Erstellung von BoNT Dosis-Wirkungs-Kurven mittels Ca2+-Imaging wird dann ein neues Alternativ-Verfahren zur Prüfung der BoNT Potenz in einem humanen System etabliert.
Das Projekt "Vorkommen von Clostridium bolutinium in Biokompost und anderen Bodenverbesserungsmitteln bzw. Wirtschaftsduengern - Teil 2: Vergleichende Risikoabschaetzung" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Göttingen, Institut für angewandte Biotechnologie der Tropen durchgeführt. Clostridium botulinum ist ein weltweit verbreitetes anaerobes Boden- und Sedimentbakterium, das sich besonders beim Vorliegen von Eiweiss gut vermehrt. Daher tritt es auch in nicht genuegend sterilisierten Lebensmitteln (z.B.: Fisch, Fleisch und Bohnenkonserven) auf. C. botulinum ist in der Lage, Toxine zu produzieren, die bei Mensch und Tier zu Botulismus, einer schweren Lebensmittelvergiftung mit oft toedlichem Ausgang, fuehren. Durch Untersuchungen von Prof. Boehnel, Universitaet Goettingen, im Rahmen eines DBU-Projektes wurde nachgewiesen, dass Kompost C. botulinum-Bakterien enthalten kann. Daraufhin wurde vom UBA ein Forschungsvorhaben zur Untersuchung von Biokomposten auf Botulinumtoxine vergeben. Das Vorhaben wurde im Januar 2001 beendet. In keiner der untersuchten Biokompostproben wurden Botulinumtoxine eindeutig nachgewiesen. Die Untersuchungen bestaetigen aber das Vorkommen von C. botulinum-Bakterien in Biokompostproben. Biokompost ist, wie wir durch Untersuchungen aus anderen Laendern wissen, sowohl im landwirtschaftlichen als auch im haeuslichen Bereich nicht die einzige Quelle fuer toxinbildende C. botulinum. Um eine realitaetsnahe Einschaetzung des Gefaehrdungspotentials zu ermoeglichen, muessen vergleichende Resikoabschaetzungen durchgefuehrt werden, die andere, schon seit langer Zeit bestehende Quellen mit einbeziehen. Dazu wurden in dem DBU-Vorhaben stichprobenartige Untersuchungen an Klaerschlamm, Guelle und Erden durchgefuehrt. Die Ergebnisse zeigen, dass auch in diesen Bereichen mit dem Auftreten von toxinbildenden C. botulinum gerechnet werden muss. Die Datenlage ist aber fuer allgemeine Schlussfolgerungen bei weitem nicht ausreichend. In diesem UFOPLAN-Vorhaben sollen daher, in Biokomposten und anderen in der landwirtschaftlichen Produktion verwendeten Stoffen sowie bei Verfahren (u.a. Anaerobanlagen) Untersuchungen zur Konzentration von C. botulinum-Bakterien durchgefuehrt werden. Dafuer sollen so weit als moeglich neu entwickelte, Tierversuch-unabhaengige Methoden eingesetzt werden. Ausserdem soll untersucht werden, wie sich C. botulinum-Bakterien und Botulinumtoxine im Boden unter natuerlichen Bedingungen verhalten. Die Ergebnisse des UFOPLAN-Projektes sollen eine realitaetsnahe Risikoabschaetzung zum Vorkommen von C. botulinum im Kompost ermoeglichen.
Das Projekt "Funktionelle Multiplex-Detektion von Botulinum Neurotoxinen (FuMiBoNT) - Teilprojekt 1" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Robert Koch-Institut (RKI), Fachgebiet Mikrobielle Toxine durchgeführt. Die Detektion von Botulinum Neurotoxinen (BoNT) ist aufgrund ihrer hohen Toxizität und der zahlreichen Toxinvarianten (7 Serotypen, mehr als 35 Subtypen) außerordentlich schwierig. Als Goldstandard zur Diagnostik von Botulismus-Verdachtsproben gilt der nach DIN10102 vorgeschriebene Mausbioassay. Hierfür werden nach Schätzungen des RKI pro Jahr in Deutschland 8.000-10.000 Mäuse benötigt. Ziel des Kooperationsprojekts des Robert Koch-Instituts und der Medizinischen Hochschule Hannover ist die Erforschung eines innovativen, hochsensitiven in vitro-Verfahrens zum funktionellen und immunologischen Nachweis aller BoNT-Moleküle aus Realproben und dessen Etablierung, um den Mausbioassay im Rahmen der Botulismusdiagnostik zu ersetzen. Im Projekt werden maßgeschneiderte Bindungsmoleküle konstruiert, um verschiedene Aspekte der funktionellen Aktivität von BoNT in einem Multiplex-Suspensionsarray in vitro zu erfassen. Das Verfahren, das für die Anwendung im mikrobiologisch-klinischen Routinelabor geeignet ist, wird gegenüber etablierten Methoden zur funktionellen Detektion von BoNT prävalidiert. Die Realisierung des Vorhabens stellt einen wichtigen Beitrag zur komplexen Diagnostik von Botulismus dar und wird im Sinne des 3R-Konzepts dazu beitragen, Tierversuche im Bereich Botulismusdiagnostik durch ein in-vitro-Verfahren zu ersetzen.
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