Das Projekt "Geschlechts- und entwicklungsspezifische Expression eines neuartigen Ratten-Gens der CYP3-Familie, Charakterisierung des entsprechenden P450-Isoenzyms" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Bochum, Medizinische Fakultät, Institut für Physiologische Chemie, Abteilung für Bioenergetik durchgeführt. P450-Enzyme der Genfamilie CYP3 sind am Stoffwechsel von endogenen Substanzen und Fremdstoffen (Xenobiotika) beteiligt. Im Rahmen dieses Vorhabens untersuchen wir in der Ratte als Modellorganismus die Expression von vier CYP3-Genen in Abhaengigkeit von Geschlecht und Entwicklungsverlauf.
Das Projekt "Globalansatz fuer die Umsetzung des Aktionsprogramms Umwelt und Gesundheit - Teilvorhaben: Untersuchungen zur Suszeptibilitaet und Differentialdiagnose bei multipler Chemikalienueberempfindlichkeit (MCS)" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Robert-Koch-Institut durchgeführt. 1) Auf der Suche nach Ursachen fuer eine vermutete besondere Empfindlichkeit von MCS-Patienten wird gegenwaertig ueber angeborene Abweichungen im Fremdstoffwechsel (sog. Enzympolymorphismen) diskutiert. Wenngleich bisher keine soliden wissenschaftlichen Untersuchungen zu dieser Problematik existieren, werden immer wieder auf der Grundlage von Studien, die nicht den Kriterien einer guten wissenschaftlichen Praxis entsprechen, Forderungen nach diesbezueglichen und recht kostspieligen Untersuchungen im Einzelfall erhoben. Im Rahmen der MCS-Verbundstudie (FKZ 29862274) sollen nunmehr bei einem definierten Krankengut solide Untersuchungen in einem renommierten Universitaetsinstitut durchgefuehrt werden. Im Konkreten handelt es sich um die Genotypisierung von GSTM1, GSTT1, CYP1A1, NATT2, MPO bei 500 Blutproben. 2) Im Rahmen der erforderlichen ambulanten Untersuchungen muss ein bestimmtes Basislaborprogramm durchgefuehrt werden. Die Untersuchungsergebnisse ermoeglichen einerseits die unbedingt notwendige differentialdiagnostischen Abgrenzungen zu anderen Krankheitsbildern, andererseits leisten sie einen Beitrag zur Charakterisierung von MCS. Die Kosten fuer diese relevanten Untersuchungen koennen nicht von den einzelnen Zentren getragen werden, weil deren Budget zunehmend eingeschraenkt wird.
Das Projekt "Entwicklungstoxikologie synthetischer Moschusduftstoffe" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Zürich, Institut für Pharmakologie und Toxikologie durchgeführt. Die als Ersatzstoffe fuer natuerliche Moschusduftstoffe verwendeten, synthetischen Nitromoschusverbindungen sind persistente, lipophile Chemikalien, die in der Oekosphaere bioakkumulieren (Fische, menschliches Fettgewebe, Humanmilch). Ueber ihre chronische Toxizitaet, besonders hinsichtlich Entwicklungstoxizitaet, war bisher wenig bekannt. Wir untersuchten an Long Evans Ratten die Bioakkumulation von Moschus Xylol (MX) in der Elterngeneration sowie bei Jungtieren nach oraler Langzeitapplikation ueber das Futter. Bei adulten Ratten fand sich eine Geschlechtsdifferenz in der Bioakkumulation mit 3.7-6.8fach hoeheren MX-Konzentrationen bei weiblichen Tieren in allen untersuchten Geweben. Die MX-Konzentration in der Milch entsprach den Werten im weiblichen Fettgewebe. Jungtiere zeigten eine dosisabhaengige Bioakkumulation. Die Daten weisen auf eine transplazentaere Passage von MX in Kombination mit einer Exposition ueber die Muttermilch hin (Suter-Eichenberger et al., 1998). Mikrosomale Leberenzyme wurden mit Aktivitaetsmessung (CYP1A1: EROD, CYP1A2: MROD) und Western Blot (CYP1A, CYP2B, CYP3A) analysiert. Die Enzyminduktion durch MX war nach Langzeitexposition in niedriger Dosierung (ab 2-3 mg/kg/d) auf CYP1A1 und CYP1A2 beschraenkt. Erst hoehere Dosen induzierte auch CYP2B bei adult exponierten Ratten und CYP2B plus CYP3A bei Jungtieren. Adulte Exposition und Exposition waehrend der Ontogenese verursachten somit unterschiedliche Induktionsmuster. Bei CYP1A1 und CYP1A2 ergab die Untersuchung am ersten Lebenstag, dass diese Enzyme bereits transplazentaer durch MX induziert werden. Die Daten ergeben einen LOAEL von 2-3 mg/kg/d und einen NOAEL von 0.7-0.8 mg/kg/d. Die in den Ratten bei LOAEL-Dosierung erreichten Konzentrationen im Fettgewebe lagen ca. 50x ueber menschlichen Fettgewebswerten (Suter-Eichenberger et al., 1999 im Druck). Bei hoeheren Dosierungen (ab 35 mg/kg/d) zeigte sich eine signifikant erhoehte postnatale Mortalitaet der Jungtiere, deren Grundlagen weiter untersucht werden sollen.