Das Projekt "Kombinationswirkungen von krebserzeugenden Metallverbindungen und Nitrosaminen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Bremen, Fachbereich 2 Biologie,Chemie durchgeführt. Dieses Vorhaben soll einen Beitrag zum Arbeitsschwerpunkt 'Krebsrisiken am Arbeitsplatz' im Rahmen des Programms 'Arbeit und Technik' leisten. Insbesondere sollen Kriterien zur Bewertung von Kombinationsbelastungen durch krebserzeugende Metallverbindungen und Nitrosamine in der metallbe- und verarbeitenden Industrie erarbeitet werden. Die Gruppe der krebserzeugenden Metallverbindungen hat grosse praktische Bedeutung, da sowohl Beschaeftigte bei der Metallherstellung als auch bei der Weiterbe- und verarbeitung (Schweissen, Schleifen, Loeten) Metallstaeuben ausgesetzt sind. Fast alle N-Nitrosoverbindungen haben sich im Tierversuch als starke Carcinogene erwiesen und wurden dementsprechend in die Gruppe IIIA2 der MAK-Wert-Liste und als sehr stark gefaehrdende krebserzeugende Stoffe lt. Gefahrstoffverordnung eingestuft. Obwohl diese Substanzen selbst nicht als Ausgangsstoffe in Arbeitsprozessen eingesetzt werden, ist das Auftreten einiger dieser Verbindungen in der Umwelt und am Arbeitsplatz unvermeidbar. Loesungsweg: Arbeitsplatzrelevante Kombinationen von krebserzeugenden Metallverbindungen und Nitrosaminen sollen auf ihr genotoxisches Potential in Saeugetierzellen untersucht werden. Geplant ist die Untersuchung der Wirkungen von Blei-, Cadmium-, Chrom-, Cobalt- und Nickelverbindungen auf die Induktion von genetischen Schaeden durch Nitrosamine und deren Reparatur. Die fuer dieses Vorhaben benoetigten Methoden sollen in Form einer zuverlaessig einsetzbaren Testbatterie entwickelt und zur Untersuchung der gestellten Fragen eingesetzt werden. Dazu gehoeren chromatographische Analysen der Basenveraenderungen in der DNA, Erfassung der induzierten Strangbrueche in DNA, Cytotoxizitaet, Induktion von Schwester-Chromatid-Austauschen und von Mutationen in Saeugetierzellkulturen. Die Ergebnisse sollen im Hinblick auf Krebsrisiken durch kombinierte Belastungen mit krebserzeugenden Metallen und Nitrosaminen am Arbeitsplatz bewertet werden.
Das Projekt "Umweltchemikalien und Biomembranen: Beeinflussbarkeit von Carrier-Systemen unter Schadstoffeinwirkung" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Würzburg, Biozentrum, Lehrstuhl für Biotechnologie durchgeführt. Stoerungen des Zellstoffwechsels und der Zellteilung setzen die Permeabilitaet von Zellmembranen gegen den jeweiligen Schadstoff voraus: Der Transport ueber Carrier-Systeme durch die Biomembranen ist ein moeglicher Weg. Eine Beurteilung dieser wesentlichen biologischen Prozesse kann eine fruehzeitige Erkennung umweltgefaehrdender Stoffe (hier: gegen Lebewesen) ermoeglichen. Entsprechende Untersuchungsverfahren sind zu standardisieren und mit ausgewaehlten Umweltchemikalien zu evaluieren. Das Vorhaben dient der Fortschreibung der Vorschriften ueber das Testen umweltgefaehrlicher Stoffe (Paragraph 10 Abs 1 ChemG).
Das Projekt "Zellulaerer Transport alimentaerer Xenobiotika und ihre Wechselwirkung mit biologischen Membranen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Gießen, Institut für Veterinär-Physiologie durchgeführt. Ziel des Forschungsvorhabens ist es, den zellulaeren Transport ausgewaehlter alimentaerer Cancerogene und Mutagene in den Epithelien von Duenndarm und Niere sowie in Hepatocyten zu charakterisieren. Diese Zellen sind entscheidende Stellglieder in der Regulation der Xenobiotikabelastung des Koerpers, wobei sie aufgrund ihrer Funktionen auch einer besonders hohen Fremdstoffbelastung ausgesetzt sind. Diese wuerde zwangsweise zu mutagenen Veraenderungen und zu Transformationen fuehren, wenn nicht spezifische Exportmechanismen zur Absenkung der zellulaeren Konzentration von Wirkstoffen vorhanden waeren. Insbesondere das 'Multidrug-resistence Gene- Product'(MDR-1 oder gp-170), welches in der luminalen Membran von Enterocyten und Tubuluszellen, sowie der canaliculaeren Membran von Hepatocyten nachgewiesen wurde, scheint dafuer verantwortlich zu sein. Das MDR-1 Genprodukt ist eine ATP-abhaengige Exportpumpe, die u. a. eine Reihe von antineoplastischen Pharmaka transportiert. Inwieweit gp-170 auch Xenobiotika dietaetischen Ursprungs als 'natuerliche' Substrate transportiert, ist nicht geklaert. Dies soll als Schwerpunkt im Rahmen des Vorhabens geprueft werden. Darueber hinaus soll ein Testsystem entwickelt und etabliert werden, das es erlaubt, die Wirkung von Xenobiotika auf Ionenkanaele und damit die normale Transportfunktion der biologischen Membran zu untersuchen. Das Forschungsvorhaben ist in folgende Teilprojekte mit spezifischen Fragestellungen untergliedert: a) Was sind die Mechanismen, mit denen alimentaere Xenobiotika in Enterocyten, Tubuluszellen und Hepatocyten aufgenommen werden? b) Ist das MDR-1 Genprodukt(gp-170) als ATP- abhaengige Effluxpumpe fuer den Ruecktransport der aufgenommenen Fremdstoffe aus den Zellen in das Lumen verantwortlich? c) Inwieweit wird gp-170 nach Verabreichung alimentaerer Carcinogene und Mutagene in Epithelzellen und Hepatocyten ueberexprimiert und fuehrt dies zu einer erhoehten Transportleistung fuer den ATP-abhaengigen Efflux der Fremdstoffe aus den Zellen? d) Inwieweit sind die an isolierten Membranen gewonnenen Erkenntnisse auf dieser Ebene der Reintegration als zentrales Stellglied in der Fremdstoffhomoeostase identifiziert werden? e) In welchem Umfang und wie beeinfussen Xenobiotika den Ionentransport an biologischen Membranen und kann diese Wirkung als Indikator fuer die Cytotoxizitaet eines Fremdstoffes genutzt werden?