Das Projekt "Entwicklung und Erprobung von Methoden des biological Monitoring fuer BTX-Aromaten" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Hamburg, Ordinariat für Arbeitsmedizin, Arbeitsgruppe Toxikogenetik durchgeführt. Im Rahmen eines Verbundprojektes sollen die genotoxischen und kanzerogenen Eigenschaften von BTX-Aromaten untersucht werden. Dabei ist es das Ziel des Gesamtprojektes, einen Parameter zu finden, der es erlaubt, das mit einer Exposition verbundene Gesundheitsrisiko routinemaessig abzuschaetzen. Diese Frage ist von grosser arbeits- und umwelt-medizinischer Bedeutung, weil diese Kohlenwasserstoffe industriell vielfaeltig verwendet werden, und weil sie als Hauptbestandteile von Kraftfahrzeugabgasen ubiquitaer auftreten. Das hier dargestellte Teilprojekt umfasst die Untersuchung, in welchem Ausmass Alkylbenzole oder deren Stoffwechselprodukte an DNA binden. Mit Hilfe zytogenetischer Techniken soll dann eine Bindung von DNA-Addukten hinsichtlich einer mutationsausloesenden biologischen Wirkung ueberprueft werden. Alle in vitro Untersuchungen werden an Humanzellen in Kultur durchgefuehrt. Sie werden durch Untersuchungen an exponierten Kollektiven ergaenzt. Die Ergebnisse werden zu den Ergebnissen des Teilprojektes I (Bestimmung von Haemoglobin-Addukten, Prof. Angerer, Erlangen) in Beziehung gesetzt.
Das Projekt "Gentoxizitaet von Methylendiphenyl-4,4'-diisocyanat (MDI) in vivo und in vitro" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Würzburg, Institut für Pharmakologie und Toxikologie durchgeführt. Isocyanate werden als Monomore in der Polyurethanherstellung verwendet. Aromatische Isocyanate koennen auf zwei Arten mit DNS reagieren, einerseits durch elektrophile Addition, andererseits ueber die Bildung von aromatischen Aminen. In vitro steht die erste Reaktion im Vordergrund, in vivo ist auch die zweite Moeglichkeit zu beachten. Bifunktionelle Diisocyanate koennen zusaetzlich DNS-DNS- und DNS-Protein-Venetzungen ausbilden. Unter Einsatz von radioaktiv markierten Isocyanaten und der 32P-Postlabeling-Technik fuer den DNS-Adduktnachweis, sowie mittels Pulsfeld-Gelelektrophorese werden die verschiedenen Arten von DNS- Schaedigung in vitro, in Zellkultur und an der Ratte untersucht und quantitativ in Relation zu anderen gentoxischen Stoffen gesetzt.
Das Projekt "Entwicklung und Erprobung von Methoden zur Bestimmung von Schadstoff Hb- und DNA-Addukten als Parameter einer gesundheitlichen Beanspruchung des Menschen durch elektrophile Substanzen am Beispiel der BTX-Aromaten" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Erlangen-Nürnberg, Institut für Arbeits- und Sozial-Medizin und Poliklinik für Berufskrankheiten durchgeführt. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens sollen Methoden erarbeitet werden, die es erlauben, die Addukte elektrophiler Substanzen an Haemoglobin und DNA quantitativ zu bestimmen. Als Beispiel solcher Substanzen sollen die sog BTX-Aromaten (Benzol, Toluol, Xylole, Ethylbenzol) dienen. HB-und DNA-Addukte sind relativ leicht zugaengliche Indikatoren fuer eine quantitative Abschaetzung des krebserzeugenden Risikos. Es werden chemisch-analytische Verfahren erarbeitet, mit denen die Addukte von BTX-Aromaten an Haemoglobin und DNA entsprechend exponierter Personen bestimmt werden koennen. Andererseits sollen die BTX-Aromaten in vitro mit Enzymsystemen aktiviert und mit Blut bzw Haemoglobin umgesetzt werden. Aus dem in vivo und in vitro gewonnenen biologischen Material wird das veraenderte Haemoglobin mit elektrophoretischen und chromatographischen Methoden abgetrennt und in die einzelnen Aminosaeuren gespalten. Dabei werden Kapillargaschromatographie bzw HPLC eingesetzt. Die quantitative und qualitative Bestimmung der veraenderten Aminosaeuren wird mit der Massenspektrometrie durchgefuehrt.
Das Projekt "DNS-Addukte durch Styrol bei Ratten und Maeusen nach Inhalation im Kanzerogeneseversuch" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Würzburg, Institut für Pharmakologie und Toxikologie durchgeführt. Das im Metabolismus von Styrol gebildete Styrol-7,8-oxid hat eine schwache elektrophile Reaktivitaet. Zur Abklaerung, welche Bedeutung DNA-Adduktbildung bei der Interpretation von Kanzerogeneseversuchen haben kann, werden DNA-Proben von Ratten und Maeusen, die waehrend zwei Jahren per Inhalation mit Styrol behandelt worden waren, auf O6-Guanyladdukte untersucht. Die Untersuchung erfolgt mit Hilfe der 32P-Postlabeling-Methode, die zu diesem Zwecke mit Hilfe von synthetisierten Adduktstandards optimiert und fuer eine Quantifizierung validiert wird.
Das Projekt "Die Bedeutung endogen gebildeten 4-Hydroxy-2-nonenals fuer die Kanzerogenese: Nachweis von DNA-Addukten in Tier und Mensch-Praeventivmassnahmen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Würzburg, Institut für Pharmakologie und Toxikologie durchgeführt. Endogene Vorgaenge, insbesondere die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies gelten als eine wesentliche Ursache fuer Krebserkrankungen. Diese Vorgaenge fuehren ua zur Lipidperoxidation, bei der Kanzerogene allen voran Malondialdehyd und Hydroxynonenal (HNE) freigesetzt werden. HNE ist mutagen, gentoxisch, bildet exocyclische DNA-Addukte und ist im Organismus permanent nachzuweisen. Hoehere Konzentrationen werden zB bei entzuendlichen Vorgaengen oder in der Postischaemiephase gebildet. Eine genauere Krebsrisikoabschaetzung ist allerdings derzeit nicht moeglich. Ziel des Projektes ist es, entsprechende DNA-Addukte des HNE als Marker fuer die Krebsinitiation in tierischen und menschlichen Geweben nachzuweisen, um damit die Krebsrisikoabschaetzung zu verbessern. Erst dann sollen Praeventivmassnahmen wie Tocopherol- oder physiologische Selengaben, Nahrungseinwirkungen etc entwickelt und deren Wirksamkeit wieder ueber DNA-Adduktmonitoring geprueft werden. Langfristig ist es das Ziel, die Krebsrate durch Verringerung der endogen bedingten Initiation zu senken.
Das Projekt "Erprobung eines speziellen Verfahrens des Biological-Monitoring zum Erkennen von beruflich bedingten Schaedigungen der menschlichen Erbsubstanz" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Mainz, Institut für Toxikologie durchgeführt. Zur Beurteilung einer genschaedigenden Exposition von Arbeitnehmern durch ihre berufliche Umgebung koennen verschiedene Messverfahren angewendet werden. Die Bestimmung der aeusseren Exposition, zB durch Messung der Konzentration ausgewaehlter Substanzen in der Raumluft, kann nur ein Mass fuer die mittlere Belastung eines Kollektivs darstellen. Individuelle Unterschiede in der Aufnahmemenge oder der Resorptionsquote der Schadstoffe koennen durch Bestimmung der inneren Belastung zB durch Messung der Konzentrationen im Urin oder im Blut bestimmt werden. Die tatsaechliche genschaedigende Belastung der Menschen ist aber nicht nur von der aufgenommenen Menge der Schadstoffe sondern auch von anderen Faktoren, wie dem Ausmass der Metabolisierung oder der Reparaturkapazitaet der einzelnen Personen, abhaengig. In vielen Faellen sind auch nicht alle potentiellen genschaedigenden Substanzen im Berufsumfeld und die daraus im Menschen entstehenden Metabolisierungsprodukte bekannt, so dass die Bestimmung der aeusseren und der inneren Exposition die Beurteilung des Krebsrisikos nur unvollstaendig erlaubt. Zur Beurteilung der Gefaehrdung von Arbeitnehmern sollte daher ein Verfahren eingesetzt werden, welches nicht die einzelnen Substanzen sondern deren Wirkung, die Genschaeden, direkt erfasst. Um die problematische Uebertragung von im Tierversuch gewonnenen Ergebnissen auf die Spezies Mensch zu umgehen, sollten die Wirkungen der Substanzen direkt am Menschen nachgewiesen werden koennen. Wir setzten zur Untersuchung von Arbeitnehmern auf eine genschaedigende Belastung durch die Arbeitsplatzumgebung die alkalische Filterelution ein.
Das Projekt "Mutagene und kanzerogene Wirkungen umweltrelevanter Alpha,Beta-ungesaettigter Carbonylverbindungen (Acrolein, Crotonaldehyd, 2-Hexenal, 4-Hydroxy-2-nonenal) Nachweis von DNA-Addukten in menschlichen Geweben" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Würzburg, Institut für Pharmakologie und Toxikologie durchgeführt. Alpha, Beta-Ungesaettigte Carbonylverbindungen sind in unserer Umwelt ubiquitaer z.B. in Verbrennungsabgasen (auch Autoabgasen und Tabakrauch) als industriell wichtige Produkte, als natuerlich gebildete Stoffe (Nahrung, Pflanzen und Tiere, im Trinkwasser, Holzligninabbau, Humin-Fulvinsaeure Auf- und Abbau, Fettpyrolyse) insbesondere aber als endogen gebildete Stoffe (Lipidperoxydation, Ischaemie, entzuendliche Prozesse, Fettsaeureoxidation vor allem mehrfach ungesaettigte Fettsaeuren). Im Ames Test, im SOS- Chromotest und im alkalischen Elutionsversuch konnten wir eindeutig mutagenes, gentoxisches und strangbruchinduzierendes Potential fuer diese Stoffgruppe nachweisen und Struktur-Wirkungsbeziehungen aufstellen. In diese Untersuchungen wurden ca 40 Substanzen einbezogen. Die Bildung von DNA-Addukten in vitro wurde fuer ca. 25 dieser Substanzen untersucht und verschiedene Addukttypen isoliert, indentifiziert, chemisch und spektroskopisch charakterisiert. Andere Forschergruppen haben weitere gentoxische Wirkungen sowie kanzerogene Aktivitaeten fuer viele Verbindungen aus dieser Stoffgruppe nachgewiesen. Der Nachweis von DNA-Addukten mit diesen Stoffen kann als empfindlicher Parameter fuer die Initueerung von Krebszellen verwendet werden. Der hochempfindliche Nachweis(bei uns derzeit ca 1 Addukt/109 Nukleotiden) kann genaueren Aufschluss ueber die Bedeutung dieser Verbindungen fuer die Kanzerogenese erbringen und erlaubt eine Differenzierung unterschiedlicher Exposition z.B. beruflich, ueber die Umwelt (Luft, Wasser, Nahrung) oder endogen (z.B. die Rolle chronischer Entzuendungen) und ihre Bedeutung fuer die Krebserkrankungen.
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