Das Projekt "Interaktion der Dioxinrezeptoraktivierung mit Signalketten von Wachstumsfaktoren" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Tübingen, Institut für Toxikologie durchgeführt. Die Interaktion zwischen der Aktivierung des fuer die Dioxinwirkung verantwortlichen Dioxin- bzw Ah-Rezeptors (AhR) und Aenderungen der Wachstumskontrolle durch Dioxine wird untersucht. Der AhR wurde als Transkriptionsfaktor fuer Enzyme des Fremdstoffmetabolismus charakterisiert, zB von Cytochromen P450 und von UDP-Glucuronosyltransferasen. In einer Leberstammzell-aehnlichen Linie (WB-F344) stimulierten Dioxine die DNA-Synthese in konfluenten Kulturen durch Aufhebung der Zellkontakthemmung. Ein kritisches Target der Dioxinwirkung bei der Wachstumskomoeostase ist die EGF-Rezeptor-(EGFR)-Phosphorylierung. Bei Zellkontakthemmung werden Tyrosinphosphatasen aktiviert und der EGFR dephosphoryliert. Dioxine aktivieren Tyrosinkinasen, zB das Protoonkogen Src. Die Src-Kinase erhoeht die EGFR-Phosphorylierung im Zustand der Zellkontakthemmung. Dadurch kann die Aufhebung der Zellkontakthemmung erklaert werden. Es wird derzeit untersucht, durch welchen Mechanismus die Aktivierung der Src-Kinase bei der Aufloesung des Komplexes zwischen dem AhR und dem Hitzeschockprotein-90 aktiviert wird. Durch diese von uns und von anderen beobachteten nichttranskriptionellen Effekte sind diese - neben den transkriptionellen Effekten - bei den vom AhR vermittelten Dioxinwirkungen zu berucksichtigen. Die Aufklaerung der Wirkungsmechanismen ist fuer die Risikobewertung von Dioxinen unabdingbar.