Das Projekt "Sequenzselektive molekulare Erkennung als Wirkprinzip am Beispiel der kleinen GTPasen Rheb und K-Ras" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Wuppertal, Fachgruppe Chemie und Biologie, Arbeitsgruppe Organische Chemie durchgeführt. Mutationen in den Ras-GTPasen treten in bis zu 30% aller Krebserkrankungen und bei 90% der bösartigen Magen- und Darmtumore auf. Ras-Proteine werden erst nach posttranslationaler Farnesylierung und Membraneinbettung funktional. Am Beispiel der GTPasen Rheb und K-Ras sollen im geplanten Vorhaben sequenzselektive Liganden für die CaaX-Box - die Erkennungseinheit der Farnesyltransferase -, für die hypervariable C-terminale Region sowie für die Bindungsstellen des Downstream-Effektors Raf-Kinase gefunden werden. Im Falle der C-terminalen CaaX-Box werden Carboxylat-erkennende Kopfgruppen synthetisiert, die dann mittels kombinatorisch-chemischer Methoden in sequenzselektive Rezeptoren für die CaaX-Box umgewandelt werden. Diese bilden mit der CaaX-Box einen supramolekularen Komplex und verhindern dadurch die molekulare Erkennung durch die Farnesyltransferase. Im Falle der weiteren Bindungsstellen soll ein NMR-Fragment-Screening (Kooperation mit der Bio-NMR Gruppe von Raphael Stoll an der Ruhr-Universität Bochum) einen ersten Liganden für die weitere chemische Modifikation liefern. Mittels NMR-spektroskopischer Untersuchungen sollen die Bindungseigenschaften ausgewählter Liganden sowie die Strukturen von Ligand-Protein Komplexen ermittelt werden. Im Erfolgsfall liefert das vorgeschlagene Vorhaben Ras-Subtyp-spezifische und damit toxikologisch unbedenklichere Antitumor-Leitstrukturen.