Das Projekt "Teilprojekt C" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von BASF SE durchgeführt. Lebertoxizität ist die häufigste Ursache, welche dazu führt, dass Medikamente vom Markt genommen werden müssen und spielt auch in der Toxizität von Chemikalien und Pflanzenschutzmitteln eine dominante Rolle. Daher besteht ein großer Bedarf an zuverlässigen und relativ schnell, als auch kostengünstig durchführbaren Tests, welche eine Leber-toxische Wirkung im Menschen vorhersagen. Im aktuellen Projekt soll hierfür ein systemtoxikologischer Ansatz gewählt werden, in welchem Umfang Imaging, Expressions- und funktionelle Daten in einem systembiologischen Ansatz zusammengeführt werden und zu einer Vorhersage von Lebertoxizität im Menschen führen sollen. BASF wird hierfür Metabolomanalysen an Leberzellen durchführen. Diese Daten erlauben in Kombination mit den Daten der anderen Projektteilnehmer die Modellierung der Stressantwort nicht nur in der Leberzelle, sondern im Organ selber. Die Modellierung wird dann gegenüber bekannten Effekten (z.B. aus der Histopathologie), auch aus in vivo Studien an der Ratte verglichen, um eine iterative Verbesserung der Modelle für die Vorhersage von Lebertoxizität in vivo herbeizuführen. Schlussendlich könnte durch diese Methode der Einsatz von Versuchstieren in der frühen Forschung verringert werden. Entsprechend dem 'Adverse Outcome Pathway' (AOP) Konzept der OECD werden auf Grundlage von systemtoxikologischen Daten Schlüsselereignisse, die zu Lebertoxizität führen, identifiziert und dienen als Basis für die Entwicklung eines Netzwerkmodells für Lebertoxizität auf Basis von in vitro Daten zur Stressresponse in Leberzellen. Die metabolomischen Messungen dienen der Identifizierung Verifizierung wichtiger Knotenpunkte ('Key Events') im AOP. In dem Projekt werden Referenzsubstanzen für Lebertoxizität in unterschiedlichen Konzentrationen untersucht. Die in vitro Ergebnisse sollten mit in vivo Daten korreliert werden. Das Ziel ist eine Risikobewertung basierend auf in vitro Daten zu etablieren.
Das Projekt "Teilprojekt A" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Forschungsgesellschaft für Arbeitsphysiologie und Arbeitsschutz e.V. - Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo) durchgeführt. Lebertoxizität ist die häufigste Ursache, welche dazu führt, dass Medikamente vom Markt genommen werden müssen. Daher besteht ein großer Bedarf an zuverlässigen und relativ schnell, als auch kostengünstig durchführbarer Tests, welche eine Leber-toxische Wirkung im Menschen vorhersagen. Im aktuellen Projekt soll hierfür en systemtoxikologischer Ansatz gewählt werden, in welchem Umfang Imaging, Expressions- und funktionelle Daten in einem systembiologischen Ansatz zusammengeführt werden und zu einer Vorhersage von Lebertoxizität im Menschen führen sollen. Hierbei soll nicht nur qualitativ das Risiko eines möglichen toxischen Mechanismus erkannt werden; vielmehr soll darüber hinaus die Konzentration der Prüfsubstanzen im Blut und ggf. in den Hepatozyten vorhergesagt werden, bei welchen adverse Effekte auftreten. Zum Erreichen des oben genannten Ziels soll ein Arbeitsplan mit vier übergeordneten Meilensteinen umgesetzt werden: M1 (Monat 12): es sollen Transkriptomdaten Konzentrations- und zeitaufgelöst erhoben werden. Dies soll in HepG2- und in primären humanen Hepatozyten erfolgen. M2 (Monat 18): die biostatistische Auswertung der Expressionsdaten soll zur Ermittlung der jeweils kleinsten Konzentrationen der Prüfsubstanzen führen, welche zur Aktivierung von Mechanismen führen, über welche Toxizität vermittelt wird (sogenannte 'stress pathways'). M3 (Monat 30): Es soll der kausale Bezug zwischen der Aktivierung der 'stress pathways' und sogenannten 'apikalen Endpunkten' in vitro ermittelt werden. Apikale Endpunkte sind phänotypische Veränderungen, welche mit Organtoxizität in vivo in Zusammenhang gebracht werden können. M5 (Monat 36). Sowohl die Daten zu den 'stress pathways', als auch die apikalen Endpunkte sollen in ein räumlich-zeitliches-metabolisches Modell integriert werden.
Das Projekt "Teilprojekt B" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Konstanz, Lehrstuhl für in vitro Toxikologie und Biomedizin durchgeführt. Lebertoxizität lässt sich aus Tiermodellen schwer vorhersagen und führt häufig dazu, dass Medikamente vom Markt genommen werden müssen. Daher besteht ein großer Bedarf an zuverlässigen Tests für Leber-toxische Wirkungen. Im aktuellen Projekt soll hierfür, in Zusammenarbeit mit Partnern, ein systemtoxikologischer Ansatz gewählt werden, um zu einer Vorhersage von Lebertoxizität im Menschen zu kommen. An der Universität Konstanz sollen dafür verschiedene Zytotoxizitätsassays durchgeführt werden. Zur besseren (sensitiveren) Erfassung des nicht akut zytotoxischen Bereichs werden funktionelle und metabolische Störungen charakterisiert. Diese Daten werden mit Genexpressionsdaten und quantitativen Imagingdaten von Stressreportern nach Toxikantienexposition im toxischen und nicht-toxischen Bereich abgeglichen, und mit Daten nicht-hepatischer Zellen verglichen. Insgesamt sollen die Daten dann mit denen der anderen Partner integriert und für Toxizitätsvorhersagemodelle aufbereitet werden.
Das Projekt "Teilprojekt 3" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Bayer, Forschungszentrum Aprath durchgeführt. Durch den vergleichenden Einsatz von ausgewaehlten Methoden der molekularen Toxikologie sollen Muster klassifizierbarer biochemischer Antworten gesucht werden, die eine schnelle Praediktion toxischer Eigenschaften von Chemikalien bis hin zur Kanzerogenitaet erlauben. Eine Etablierung von Kurzzeitkanzerogenitaetsassays leistet einen Beitrag zur Reduzierung von belastenden Langzeitkanzerogenitaetsstudien an Labornagern. Zunaechst sollen die einzusetzenden Methoden in den unterschiedlichen Laboratorien etabliert und standardisiert werden (1. Phase). In dieser Phase koennen bereits Proben aus dem RLFB-Projekt bearbeitet werden. Danach beginnt der tierexperimentelle Teil und die Bearbeitung der daraus anfallenden Proben (2. Phase). Die daraus gewonnenen Datensaetze werden mit Methoden der Biostatistik und Bioinformatik ausgewertet. Durch die SELDI-Vorarbeiten wurden deutliche Hinweise dafuer erhalten, dass eine Analyse von Leberhomogenaten unter Verwendung des NNM-Karzinogenese-Stop-Modells unterschiedliche Expressionsmuster in Abhaengigkeit von kanzerogeneseassoziierten Veraenderungen erwarten laesst, so dass zur Auffindung robuster, karzinogenesespezifischer Marker gute Chancen besteht.
Das Projekt "Short-term in vitro assays for long-term toxicity (PREDICTOMICS)" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Bayer AG durchgeführt. The development of new pharmaceutical compounds will be more efficient if human relevant toxicology information early in the selection process is available. While acute toxicity can be reasonably detected during the early preclinical stages of drug development, long-term toxicity is more difficult to predict, relying almost exclusively on animal experiments Animal experimentation of this kind is expensive and time consuming, raises ethical issues and do not necessarily represent a toxicological relevance to man. This project address the urgent need to develop in vitro based systems which are capable of predicting long term toxicity in humans. The major objectives of this project are:1)To develop advanced cell culture systems which as best possible represents the human liver and kidney in vivo. This will be achieved using combined strategies namely:co-cultures of resident cell types,targeted cell transformation,stem cell technology and new developments in organotypic cell culture (i.e. perfusion cultures and 3D cultures).2)To identify specific early mechanistic markers of toxin induced cell alterations by using integrated genomic,proteomic and cytomic analysis.3)To establish and prevalidate a screening platform (cell systems together with analysis tools) which is unambiguously predictive of toxin induced chronic renal and hepatic disease.This proposal is unique in it's mechanistic integration of the three levels of cellular dynamics (genome, proteome and cytome) together with advanced cell culture technology to detect early events of cellular injury. Only with such an integrated approach will in vitro techniques ever be applicable to predicting chronic toxicity in man. This project,if successful will(1) contribute to the replacement of animal testing in drug development, (2) increase ... Prime Contractor: Fundacion Hospital Universitario 'La Fe', Experimental Hepatology Unit, Research Center; Valencia; Espana.
Das Projekt "Fuer das Blaualgentoxin Microcystin sollen Toxizitaetsdaten ermittel werden, die als Diskussionsgrundlage fuer eine Grenzwertfestlegung fuer Trink- und Badewasser benoetigt werden" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von ToxLabs Prüflabor durchgeführt. Fuer das Blaualgentoxin Microcystin existieren sehr wenige tierexperimentelle Untersuchungen zur toxischen Wirkung nach einer laengerdauernden Belastung mit niedrigen Dosierungen. Fuer die Diskussion zur Festlegung eines Grenzwertes des Toxins in Trink- und Badewasser konnten nur zwei Publikationen herangezogen werden. Zum einen eine australische Studie an Schweinen, wobei kein reines Microcystin, sondern ein Algenextrakt mit bekanntem Microcystingehalt ueber das Trinkwasser verabreicht wurde. Es muss hierbei mit Wirkungen der Vielzahl anderer unbekannter chemischer Verbindungen im Extrakt gerechnet werden. In der zweiten, in Kanada durchgefuehrten Studie wurde Maeusen reines Microcystin verabreicht, aber nicht mit dem Trinkwasser, sondern durch taegliches Sonden. An eigenen Untersuchungen fuehrten wir bisher einen Versuch durch, bei welchem Ratten ueber 28 Tage reines Microcystin mit dem Trinkwasser erhielten. Dabei ergab sich, dass reines Microcystin in sehr geringen Konzentrationen Veraenderungen der Leber hervorrief. Dieser Versuch diente vor allem der Ermittlung von Dosierungsbereichen. Um die Daten fuer die Grenzwertdiskussion einzubeziehen, ist eine laengere Belastungsdauer (ueblicherweise 90 Tage) erforderlich. Weiterhin fehlen bisher Daten zur Reversibilitaet der toxischen Veraenderungen nach Absetzen des Microcystins voellig.
Das Projekt "Entwicklung und Einsatz katalytisch aktiver, poröser keramischer Membranen zur reduktiven Dehalogenierung aliphatischer und aromatischer, chlorierter Kohlenwasserstoffe in Wasser" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von DECHEMA Forschungsinstitut Stiftung bürgerlichen Rechts durchgeführt. Projektziel: Chlorierte Kohlenwasserstoffe (CKW) werden auch heute noch in vielen Anwendungsgebieten eingesetzt. Sie dienen z.B. als Metallentfettungs- und Reinigungsmittel, als Extraktionsmittel und als Insektizide, Pestizide oder Herbizide. Auf Grund Ihrer schlechten biologischen Abbaubarkeit haben CKW eine hohe Aufenthaltsdauer in Luft, Boden und Wasser, aber auch im Gewebe, d.h. sie weisen eine hohe Persistenz auf. Diese Verbindungen sind ausgesprochen giftig und können beim Menschen zu Hirn- und Leberschäden führen. Die heutigen Verfahren zur Dekontamination belasteter Böden oder Abwässer sind jedoch in der Regel recht aufwendig. Im Rahmen dieses Projektes soll daher untersucht werden, ob die katalytisch aktiven, porösen keramischen Palladium-Membranen, deren hohes Potential bereits im Fall der Nitratreduktion aufgezeigt werden konnte, für die reduktive Dehalogenierung in Wasser vorteilhaft eingesetzt werden können. In einem weiteren Schritt soll die Frage beantwortet werden, ob der Einsatz dieser Membranen die Gestaltung eines besonders einfachen Verfahrens erlaubt, welches kostengünstig, umwelt- und ressourcenschonend ist und bei niedrigen Temperaturen arbeitet. Arbeitsplan: Die in unserer Arbeitsgruppe erarbeitete Methode zur Herstellung der katalytisch aktiven Membranen mittels chemischer Gasphasenabscheidung (CVD, chemical vapor deposition) soll im Hinblick auf die Reproduzierbarkeit weiter verbessert werden. Zudem sollen als Träger keramische Membranen, mit Aktivkohle beschichtete Membranen und Kohlenstoffmembranen eingesetzt werden. Parallel zu den mit Palladium beschichteten Membranen, dem für die Dehalogenierung katalytisch aktivsten Metall, sollen auch Membranen mit bimetallischen Schichten (z.B. Pd-Sn) hergestellt, charakterisiert und im Hinblick auf das katalytische Verhalten für die reduktive Dehalogenierung der CKW untersucht werden. Die Untersuchungen sollen anfangs an Einzelrohrmembranen in deionisiertem Wasser in einem Laborreaktor durchgeführt werden, d.h. unter idealisierten Bedingungen. Die hierbei im Hinblick auf die katalytische Aktivität vielversprechendste Konfiguration (Membranträger/Beschichtung) soll für den Aufbau eines Membranmoduls benutzt werden, mit welchen Untersuchungen über längere Zeiträume (Wochen) im Durchflussbetrieb geplant sind. Dem bei diesen Experimenten verwendeten Grundwasser bzw. Leitungswasser sollen bestimmte Störkomponenten, wie z.B. Sulfid oder Sulfit, zugesetzt werden, wodurch insbesondere Erkenntnisse im Hinblick auf die Deaktivierung der Katalysatorpartikel im praktischen Einsatz gewonnen werden sollen. Begleitend zu allen praktischen Untersuchungen ist die Modellierung von Stofftransport und Reaktion in der katalytischen Membran zwecks der Unterstützung einer weiteren Verfahrensentwicklung geplant.
Das Projekt "Prospektive epidemologische Studie zum Risiko fruehkindlicher Lebererkrankungen durch Aufnahme von kupferhaltigem Trinkwasser mit der Saeuglingsnahrung" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Göttingen, Zentrum Umwelt- und Arbeitsmedizin, Abteilung Allgemeine Hygiene und Umweltmedizin durchgeführt. Das Ziel dieser Studie besteht in der Beschreibung und Quantifizierung bzw dem Ausschluss des Risikos, mit dem Kleinstkinder durch Aufnahme von kupferhaltigem Trinkwassers an Leberzirrhose erkranken koennten. Es soll eine Gruppe von mindestens 200 nichtgestillten Saeuglingen auf Leberfunktionsstoerungen untersucht werden, sofern sie unter Verwendung von Trinkwasser ernaehrt werden, das mehr als 0,8 mg/l Kupfer enthaelt. Hierzu wird ein Ausgangskollektiv von ca 8 000 Woechnerinnen durch Fragebogen erfasst. Bei 2 500 von diesen duerften im Haushalt Kupferinstallationen vorhanden sein. Die exponierten Saeuglinge werden fachaerztlich und klinisch-biochemisch untersucht, um einen moeglichen Zusammenhang zwischen Leberfunktionsstoerungen und Kupfer-Exposition zu klaeren.
Das Projekt "Primäres Leberkarzinom durch Radonexposition bei ehemaligen Uranbergarbeitern der WISMUT" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin durchgeführt. Lebertumore gehören weltweit zu den häufigsten Krebsarten. Trotz einer Reihe bekannter Risikofaktoren, sind Fragen der Ätiologie noch ungeklärt. Die Ergebnisse neuerer Studien weisen für Bergarbeiter auf ein hochsignifikantes Risiko hin, aufgrund einer Radonexposition an Leberkrebs zu erkranken. Die bisherigen Untersuchungen basieren jedoch auf geringen Fallzahlen, so daß die statistische Aussagekraft begrenzt ist. Anhand einer Fallkontrollstudie soll geprüft werden, ob für ehemalige Uranbergarbeiter der WISMUT aufgrund langjähriger Radonexposition ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für Leberkrebs besteht.
Das Projekt "Trinkwasser, Kupfer und fruehkindliche Leberzirrhose: Epidemiologische Fallstudie" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Bundesgesundheitsamt, Institut für Wasser-, Boden- und Lufthygiene durchgeführt. Bei mehreren Kindern aus Bauernfamilien der Oberpfalz, Niederbayerns und des Emslandes wurden in den letzten Jahren Erkrankungen beobachtet, die sich primaer als schwere Lebererkrankung bemerkbar machten, sich aetiologisch zunaechst aber nicht einordnen liessen. Alle bisher zur Kenntnis gelangten Faelle zeichnen sich durch eine Reihe von Gemeinsamkeiten aus. Aufgrund der Gemeinsamkeiten muss zZt angenommen werden, die Erkrankungen ursaechlich oder mitursaechlich ausgeloest werden durch das zur Zubereitung der Saeuglingsnahrung verwendete kupferhaltige Wasser und Korrosion der Kupferleitungen durch das Brunnenwasser bei pH-Werten deutlich unter 6.5. Welche weiteren Faktoren in der Aetiologie oder Pathogenese der Erkrankung eine Rolle spielen, kann derzeit nicht gesagt werden. Erkrankungen durch den Konsum kupferhaltigen, aber zentral bereitgestellten Wassers sind bisher nicht bekannt geworden. Das Untersuchungsvorhaben hat zum Ziel, bekanntgewordene Expositionen bzw Erkrankungen, die mit Kupfer im Trinkwasser in Zusammenhang gebracht werden koennten, nachzugehen. Im Gespraech mit den betroffenen Familien und durch Dokumentation saemtlicher, moeglicherweise ebenfalls bedeutender Randbedingungen, soll geklaert werden, welche ursaechlichen oder mitursaechlichen Faktoren fuer die Entstehung dieser Form der fruehkindlichen Leberzirrhose zusaetzlich in Betracht kommen.
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