Das Projekt "Teilprojekt C" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von BASF SE durchgeführt. Lebertoxizität ist die häufigste Ursache, welche dazu führt, dass Medikamente vom Markt genommen werden müssen und spielt auch in der Toxizität von Chemikalien und Pflanzenschutzmitteln eine dominante Rolle. Daher besteht ein großer Bedarf an zuverlässigen und relativ schnell, als auch kostengünstig durchführbaren Tests, welche eine Leber-toxische Wirkung im Menschen vorhersagen. Im aktuellen Projekt soll hierfür ein systemtoxikologischer Ansatz gewählt werden, in welchem Umfang Imaging, Expressions- und funktionelle Daten in einem systembiologischen Ansatz zusammengeführt werden und zu einer Vorhersage von Lebertoxizität im Menschen führen sollen. BASF wird hierfür Metabolomanalysen an Leberzellen durchführen. Diese Daten erlauben in Kombination mit den Daten der anderen Projektteilnehmer die Modellierung der Stressantwort nicht nur in der Leberzelle, sondern im Organ selber. Die Modellierung wird dann gegenüber bekannten Effekten (z.B. aus der Histopathologie), auch aus in vivo Studien an der Ratte verglichen, um eine iterative Verbesserung der Modelle für die Vorhersage von Lebertoxizität in vivo herbeizuführen. Schlussendlich könnte durch diese Methode der Einsatz von Versuchstieren in der frühen Forschung verringert werden. Entsprechend dem 'Adverse Outcome Pathway' (AOP) Konzept der OECD werden auf Grundlage von systemtoxikologischen Daten Schlüsselereignisse, die zu Lebertoxizität führen, identifiziert und dienen als Basis für die Entwicklung eines Netzwerkmodells für Lebertoxizität auf Basis von in vitro Daten zur Stressresponse in Leberzellen. Die metabolomischen Messungen dienen der Identifizierung Verifizierung wichtiger Knotenpunkte ('Key Events') im AOP. In dem Projekt werden Referenzsubstanzen für Lebertoxizität in unterschiedlichen Konzentrationen untersucht. Die in vitro Ergebnisse sollten mit in vivo Daten korreliert werden. Das Ziel ist eine Risikobewertung basierend auf in vitro Daten zu etablieren.
Das Projekt "Teilprojekt A" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Forschungsgesellschaft für Arbeitsphysiologie und Arbeitsschutz e.V. - Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo) durchgeführt. Lebertoxizität ist die häufigste Ursache, welche dazu führt, dass Medikamente vom Markt genommen werden müssen. Daher besteht ein großer Bedarf an zuverlässigen und relativ schnell, als auch kostengünstig durchführbarer Tests, welche eine Leber-toxische Wirkung im Menschen vorhersagen. Im aktuellen Projekt soll hierfür en systemtoxikologischer Ansatz gewählt werden, in welchem Umfang Imaging, Expressions- und funktionelle Daten in einem systembiologischen Ansatz zusammengeführt werden und zu einer Vorhersage von Lebertoxizität im Menschen führen sollen. Hierbei soll nicht nur qualitativ das Risiko eines möglichen toxischen Mechanismus erkannt werden; vielmehr soll darüber hinaus die Konzentration der Prüfsubstanzen im Blut und ggf. in den Hepatozyten vorhergesagt werden, bei welchen adverse Effekte auftreten. Zum Erreichen des oben genannten Ziels soll ein Arbeitsplan mit vier übergeordneten Meilensteinen umgesetzt werden: M1 (Monat 12): es sollen Transkriptomdaten Konzentrations- und zeitaufgelöst erhoben werden. Dies soll in HepG2- und in primären humanen Hepatozyten erfolgen. M2 (Monat 18): die biostatistische Auswertung der Expressionsdaten soll zur Ermittlung der jeweils kleinsten Konzentrationen der Prüfsubstanzen führen, welche zur Aktivierung von Mechanismen führen, über welche Toxizität vermittelt wird (sogenannte 'stress pathways'). M3 (Monat 30): Es soll der kausale Bezug zwischen der Aktivierung der 'stress pathways' und sogenannten 'apikalen Endpunkten' in vitro ermittelt werden. Apikale Endpunkte sind phänotypische Veränderungen, welche mit Organtoxizität in vivo in Zusammenhang gebracht werden können. M5 (Monat 36). Sowohl die Daten zu den 'stress pathways', als auch die apikalen Endpunkte sollen in ein räumlich-zeitliches-metabolisches Modell integriert werden.
Das Projekt "Teilprojekt B" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Konstanz, Lehrstuhl für in vitro Toxikologie und Biomedizin durchgeführt. Lebertoxizität lässt sich aus Tiermodellen schwer vorhersagen und führt häufig dazu, dass Medikamente vom Markt genommen werden müssen. Daher besteht ein großer Bedarf an zuverlässigen Tests für Leber-toxische Wirkungen. Im aktuellen Projekt soll hierfür, in Zusammenarbeit mit Partnern, ein systemtoxikologischer Ansatz gewählt werden, um zu einer Vorhersage von Lebertoxizität im Menschen zu kommen. An der Universität Konstanz sollen dafür verschiedene Zytotoxizitätsassays durchgeführt werden. Zur besseren (sensitiveren) Erfassung des nicht akut zytotoxischen Bereichs werden funktionelle und metabolische Störungen charakterisiert. Diese Daten werden mit Genexpressionsdaten und quantitativen Imagingdaten von Stressreportern nach Toxikantienexposition im toxischen und nicht-toxischen Bereich abgeglichen, und mit Daten nicht-hepatischer Zellen verglichen. Insgesamt sollen die Daten dann mit denen der anderen Partner integriert und für Toxizitätsvorhersagemodelle aufbereitet werden.
Das Projekt "Medikamente für Mensch und Umwelt? - Schärfung des Umweltbewusstseins im Umgang mit Arzneimitteln. Erarbeitung von Materialien für die Information von Verbrauchern, Ärzten, Apothekern zum nachhaltigen Umgang mit Arzneimitteln" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Institut für sozial-ökologische Forschung (ISOE) GmbH durchgeführt. A) Problemstellung: Im Rahmen der Zulassung von Humanarzneimitteln kann die zulassende Behörde - im Gegensatz zu Tierarzneimitteln - aus Umweltgründen die Zulassung nicht verweigern. Das EU Recht sieht Risikominderungsmaßnahmen in Form von Auflagen zum Schutz der Umwelt vor. Für Humanarzneimittel steht jedoch nur ein begrenztes Spektrum von Risikominderungsmaßnahmen zur Verfügung (z.B. Reste nicht über die Toilette entsorgen, Medikamentanwendung nur in Krankenhäusern). Daher ist es wichtig, den Eintrag von Humanarzneimitteln in die Umwelt auch auf Wegen außerhalb der behördlichen Zulassung zu mindern. Ein wichtiger Baustein hierfür ist die Schärfung des Bewusstseins von VerbraucherInnen, ApothekerInnen und ÄrztInnen als Multiplikatoren des Umweltschutzes. B) Handlungsbedarf (BMU;ggf. auch BfS, BfN oder UBA): Arzneimittel sind als biologisch aktive Substanzen umwelt-relevant und auch für den Menschen sichere Arzneimittel können in der Umwelt unerwünschte Nebenwirkungen haben. Bedingt durch den stetigen Anstieg des Arzneimittelverbrauchs ist zum Schutze der Umwelt ein gesicherter Umgang mit und eine gesicherte Entsorgung von Medikamenten von zunehmender Bedeutung. C) Ziel des Vorhabens: Das Vorhaben soll Wege zur Kommunikation gegenüber den verschiedenen anzusprechenden Gruppen entwickeln. Durch den Einsatz verschiedener Medien (z.B. Infoseite im Internet, Informationsveranstaltungen, Faltblätter) sollen die Zielgruppen informiert und für einen umweltgerechten Umgang mit Arzneimitteln sensibilisiert werden. Durch das Aufzeigen von umweltrelevanten Handlungskonzepten (z.B. Entsorgung von Altstoffen über die Apotheke, Verschreibung/Verkauf von Verpackungsgrößen, die dem Therapiebedarf angepasst sind, Wahl des umwelt-freundlicheren Arzneimittels bei therapeutischen Alternativen) soll deutlich gemacht werden, dass der Eintrag von Arznei-mittelstoffen in die Umwelt eingeschränkt werden kann. Darüber hinaus soll das FE Vorhaben auch Erfahrungen anderer Länder u.s.w.
Das Projekt "Subletale Wirkungen von Oxalsäure in Kombination mit Zuckerwasser oder Glycerin auf Apis mellifera: Untersuchung der Toxizität, der Pharmakodynamik, des Verhaltens und der Lebensdauer sowie der Rückstände auf Bienen und Beutenmaterial" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Berlin, Institut für Biologie, Neurobiologie durchgeführt. Die durch die parasitäre Milbe Varroa destructor ausgelöste Varroose stellt heute eines der größten Probleme in der Bienenzucht und -haltung dar. Um die Anzahl der Parasiten im Bienenvolk unterhalb der Schadensschwelle zu halten und eine Ausbreitung der Milben zu vermeiden, müssen die Völker vom Imker gegen die Varroose behandelt werden. Oxalsäure als Wirkstoff stellt eine wichtige Komponente dieser Behandlungen dar. In meiner Diplomarbeit konnte ich bereits subletale Effekte der Säure auf die Bienen zeigen. Da das Medikament in der Praxis durch Kombination von Oxalsäuredihydrat mit Zuckerwasser angesetzt wird, kann eine orale Aufnahme der Lösung durch die Bienen nicht ausgeschlossen werden. Diese kann zu einer erhöhten Mortalität durch die orale Toxizität der Säure führen und somit die Effekte der Säure auslösen oder verstärken. Um Bienen von den nicht auszuschließenden Nebenwirkungen beim breiten Einsatz des Medikamentes zu schützen und Nachteile für die Völker auszuschließen, war es das Ziel dieser Arbeit die subletalen Effekte der klassischen Behandlung mit Oxalsäuredihydrat in Kombination mit Zuckerwasser (OAS) aber auch in Kombination mit dem Zuckerersatzstoff Glycerin 45% (OAG) auf das Volk und die Einzelbiene in einem möglichst weiten Spektrum zu erfassen. Für alle Versuche, mit Ausnahme der Rückstanduntersuchungen am Volk, wurden die Bienen individuell im Labor behandelt. Dabei erhielt jede Biene 5 Mikro l OAS bzw. OAG auf die Unterseite des Abdomens aufgeträufelt (Oxalsäuredihydrat Dosis:175 Mikro g/Biene). Die Kontrollen erhielten Glycerin 45% (G) oder Zuckerwasser (K). In der Arbeit wurden möglichst verschiedene Parameter untersucht: Für Veränderungen in Futteraufnahme wurden Honigblase, Mittel- und Enddarm präpariert und auf einer Feinwaage gewogen (n=80) sowie die Futteraufnahme pro Tier in Einzelfütterungen ermittelt (n=125). Die Empfindlichkeit gegenüber Wasser und aufsteigende Zuckerkonzentrationen wurde mit Hilfe der Proboscis Extension Reaction (PER) überprüft (n=100). Die motorische Aktivität der Tiere wurde in einer vertikal aufgestellt, von oben beleuchtet Box untersucht aufgenommen (n=40). In einem Schauvolk wurden Verhalten und Lebensdauer unter volksähnlichen Bedingungen erfasst. Parallel dazu wurde die Lebensdauer auch unter Laborbedingungen aufgenommen (n=100). Die Aufnahme des Flugverhaltens erfolgte mit Radio Frequenz Identifikation, mit der Daten über das Aus- und Heimflugverhalten der Bienen gesammelt wurden (n=100). Neben den subletalen Effekten der Säure wurden auch ihre Rückstände auf der Einzelbiene optisch unterm Binokular und quantitativ mit dem Oxalsäure-Kit Enzytec™ erfasst (n=60). Durch Computertomographie erfolgten die Visualisierung der Verteilung im Volk und Dichtemessungen an der Einzelbiene (n kleiner gleich 600). (Text gekürzt)