Der Überbegriff “Leukämie” schließt eine Gruppe von Erkrankungen ein die klinisch und pathologisch sehr unterschiedlich sind. Aufgrund ihres unterschiedlichen zellulären Ursprungs, ihrer Biologie und ihrer zugrunde liegenden molekularen Alterationen sind sie durch einen sehr facettenartigen Verlauf gekennzeichnet. Der Fokus dieses Berichtes ist es die bedeutendsten Richtlinien für die Entwicklung eines “idealen” Tiermodells zu diskutieren. Dabei sollte das Tiermodell alle klinischen, gewebsspezifischen und molekulargenetischen Eigenschaften des humanen Phänotyps wiederspiegeln und als klinisch prädiktives Modell einsetzbar sein. Es sollte die Anforderungen erfüllen als ein Standardmodell zu fungieren und gleichermaßen von Forschungsgruppen und Pharmaunternehmen verwendet werden können. Es sollte des Weiteren alle Kriterien für die Untersuchung des Einflusses umweltbedingter Risikofaktoren, genomischer Mutationen und die Testung von Therapeutika erfüllen. Diese Auflagen limitieren die Zweckmäßigkeit einiger experimenteller Tiermodelle, die jedoch für die Grundlagenforschung sehr erfolgreich sind. Aus diesem Grund behandeln wir in diesem Bericht für die Untersuchung der häufigsten Formen der Leukämie im Kindesalter hauptsächlich gentechnisch entwickelte murine Modelle (GEMMs). GEMMs sind robuste Modelle, die mit relativ geringer standortspezifischer Variabilität verwendet werden können und die mit Hilfe der neuesten gentechnischen Methoden an individuelle Fragestellungen adaptiert werden können. Sie bieten darüberhinaus die Möglichkeit die Onkogenexpression zeitlich und auf eine genau definierte Zielpopulation zu beschränken. Da es aber bisher nur in Einzelfällen gelungen ist Mausmodelle zu entwickeln, die die oben genannten Anforderungen erfüllen, sollte vor allem die Entwicklung neuer regulatorischer Elemente vorranging sein, um die Onkogenexpression gezielt steuern zu können. Diese sollten, kombiniert mit einem knock-in Ansatz ein robustes Modell darstellen, welches eine möglichst physiologische Onkogenexpression sicherstellt, folglich den humanen Phänotyp detailgetreu wiederspiegelt und somit die Anforderungen an ein „ideales“ Tiermodell erfüllt. //ABSTRACT// The term “leukemia” encompasses a group of diseases with a variable clinical and pathological presentation. Its cellular origin, its biology and the underlying molecular genetic alterations determine the very variable and individual disease phenotype. The focus of this review is to discuss the most important guidelines to be taken into account when we aim at developing an “ideal” animal model to study leukemia. The animal model should mimic all the clinical, histological and molecular genetic characteristics of the human phenotype and should be applicable as a clinically predictive model. It should achieve all the requirements to be used as a standardized model adaptive to basic research as well as to pharmaceutical practice. Furthermore it should fulfill all the criteria to investigate environmental risk factors, the role of genomic mutations and be applicable for therapeutic testing. These constraints limit the usefulness of some existing animal models, which are however very valuable for basic research. Hence in this review we will primarily focus on genetically engineered mouse models (GEMMs) to study the most frequent types of childhood leukemia. GEMMs are robust models with relatively low site specific variability and which can, with the help of the latest gene modulating tools be adapted to individual clinical and research questions. Moreover they offer the possibility to restrict oncogene expression to a defined target population and regulate its expression level as well as its timely activity. Until recently it was only possible in individual cases to develop a murin model, which fulfills the above mentioned requirements. Hence the development of new regulatory elements to control targeted oncogene expression should be priority. Tightly controlled and cell specific oncogene expression can then be combined with a knockin approach and will depict a robust murine model, which enables almost physiologic oncogene expression, subsequently mimics the human phenotype in detail and hence fulfills the requirements of an „ideal“ animal model.
Exosomen sind eine Klasse extrazellulärer Vesikel, die von den allermeisten Zelltypen freigesetzt werden. Sie enthalten Proteine, Lipide und Nukleinsäuren. Zunächst wurden Exosomen lediglich als Instrumente zur Ausschleusung zellulärer Bestandteile gesehen. Mittlerweile ist aber auch bekannt, dass Exosomen von anderen Zellen aufgenommen werden und deren Phänotyp beeinflussen und somit ein Element der Zell-Zell Kommunikation darstellen. In einigen Tumorzelllinien wurde bereits gezeigt, dass ionisierende Strahlung die Zusammensetzung und Funktion von Exosomen verändert (AP1). Untersuchungen zum Einfluss ionisierender Strahlung auf die exosomen-vermittelte Zell-Zell Kommunikation von nicht-malignen normalen Zellen fehlen derzeit noch weitgehend. In diesem Projekt wurden strahlen-induzierte Veränderungen in der Protein und microRNA Zusammensetzung von Exosomen aus verschiedenen nicht-malignen Zellkultur Modellsystemen identifiziert (Lymphozyten, Fibroblasten, Endothel- und Epitehlzellen, AP2-AP4). Dabei bezogen sich die Proteinveränderungen sowohl auf Proteine in den Exosomen als auch auf deren Oberfläche (AP3). Unter anderem wurden auch Veränderungen in Exosomen nachgewiesen, die aus primären Lymphozyten von gesunden Spendern nach ex vivo Bestrahlung freigesetzt wurden. Um diese Ergebnisse in vivo Daten gegenüberzustellen wurden in AP5 Kandidatenproteine und microRNAs in Exosomen aus dem Blut von Strahlentherapiepatienten untersucht. Insgesamt zeigte dieses Projekt, dass exosomale microRNA und Protein Signaturen nach in vitro Bestrahlung der Donorzellen zelltyp- und dosis-spezifisch verändert werden. Auch nach in vivo Bestrahlung (Strahlentherapiepatienten) wurden Veränderungen in der exosomalen microRNA und Proteinzusammensetzung festgestellt. Da sich Exosomen durch ihre Stabilität auszeichnen und außerdem biologische Marker beinhalten, die nicht immer in den korrespondierenden Körperflüssigkeiten vorkommen, könnten diese besonders empfindliche und spezifische diagnostische Signaturen liefern. Die hier gefundenen Veränderungen sollten in weiteren strahlen-relevanten Kollektiven validiert werden um deren Eignung als Biomarker für Strahlenexposition zu testen. Zum weiteren Verständnis von Strahlenrisiken sollten auch potentielle funktionelle Unterschiede von Exosomen aus bestrahlten und nichtbestrahlten Zellen in einem Folgeprojekt abgeschätzt werden.
Im Forschungsvorhaben wurden primäre Blutzellen von jeweils etwa 100 Patienten aus zwei klinischen Kollektiven auf ihre zellulären Strahlenreaktionen gegenüber ionisierender Bestrahlung getestet. Mit Hilfe des Comet Assay und der durchflusszytometrischen Apoptosedetektion wurden die DNA-Reparaturkapazität und die zelluläre Empfindlichkeit nach Bestrahlung analysiert. Für beide Parameter konnten auffällige Proben identifiziert werden. In abgeleiteten immortalisierten Zelllinien erbrachten molekulare Analysen einige interessante, neue Mutationen in Kandidatengenen der Strahlenempfindlichkeit. Eine klare Korrelation zwischen zellulärem Phänotyp oder molekularer Auffälligkeiten mit der klinischen Strahlenempfindlichkeit konnte für die Gesamtheit strahlen-auffälliger Proben nicht gezeigt werden. In Einzelfällen ist jedoch eine genetische Prädisposition der Tumorentstehung und/oder der klinischen Strahlenempfindlichkeit auf Grund neuer Mutationen in Kandidatengenen wahrscheinlich.
Das Projekt "PLANT-KBBE III: SAFQIM - Zucker und Fruchtqualität bei Melonen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Max-Planck-Institut für molekulare Pflanzenphysiologie durchgeführt. Das Hauptziel dieses Projekts wird es sein, den Saccharose Stoffwechsel der Melone mittels einer Kombination von genetischen, Transkriptom- und Metabolomansätzen zu verstehen. Vor allem durch Saccharose vermittelte Fruchtsüße, ist eine der wichtigsten Eigenschaften für Melonen Züchter, Produzenten und Konsumenten. Wir werden uns hierzu die genetischen und genomischen Tools (Kartierungspopulationen, Tilling und EcoTILLING Plattformen, EST Sammlungen, Microarray, Entwurf Genomsequenz) die jetzt auch in der Melone zur Verfügung stehen, zu Nutze machen, um Gene zu finden, die potentiell wertvolle Phänotypen bedingen. Das ultimative Ziel ist, Melonenlinien mit neuen Allele von Genen, die das Zucker-Profil und nach der Ernte Stabilität der Zucker im Obst verbessern, zu charakterisieren. Der Vorschlag ist in vier Arbeitspakete aufgeteilt. AP1 konzentriert sich auf die Identifizierung von QTLs der Zuckerakkumulation in der Melonenfrucht mittels Kartierungspopulationen. AP2 wird sich mit dem Studium der Quellen-Senken-Beziehungen und der Stabilität der Saccharose nach der Ernte in klimakterischen Melonenarten beschäftigen. In beiden Fällen wird dieses mit Hilfe eines Transkriptom-und Metabolom Ansatzes geschehen. AP3 wird Melonen TILLING und EcoTILLING Plattformen auf der Suche nach Zuckerstoffwechselmutanten durchmustern. Schließlich ist das Ziel des Arbeitspaketes 4 neues Pflanzenmaterial zu generieren, um die Zuckerakkumulation in dieser Art zu verstehen
Das Projekt "Teilvorhaben D: SW Seed" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von SW Seed Hadmersleben GmbH durchgeführt. Übergeordnetes Ziel des Projektes ist die Isolierung von Schlüsselgenen für Ölgehalt und die Entwicklung von molekularen Makern zur züchterischen Steigerung dieses Merkmals in Raps. Das Teilprojekt von SW Seed Hadmersleben GmbH beinhaltet die phänotypische und genotypische Charakterisierung diverser Rapsgenotypen. Das Pflanzenmaterial wird zu diesem Zweck über 3 Jahre an zwei Standorten von SW Seed geprüft. Zusätzlich zu dieser phänotypischen Evaluierung erfolgt bei SW Seed eine genotypische Charakterisierung über SSR Marker bei einem Teil der Genotypen. Die erzielten Ergebnisse können zusammen mit den phänotypischen und genotypischen Daten der übrigen Projektpartner zur Entwicklung von molekularen Markern zur Selektion auf hohen Ölgehalt in Raps genutzt werden.
Das Projekt "Teilvorhaben C: KWS SAAT AG" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von KWS SAAT AG, Institut für Pflanzenzüchtung durchgeführt. Ziel des Projektes ist es zu prüfen, in wie weit allelspezifische Marker für das Merkmal Ölgehalt zu einer Beschleunigung des Zuchterfolges beitragen können. KWS tritt im Projekt sowohl als Züchter als auch in Kooperation mit seiner Tochterfirma PLANTA als Labor für Markerentwicklung/Markeranalyse auf. Das Projekt wird in Zusammenarbeit mit fünf weiteren Zuchtunternehmen durchgeführt, die allesamt drei unterschiedliche Genotypensätze in Feldversuchen anbauen und phänotypisieren. Von den akademischen Partnern werden parallel Kandidatengene für das Merkmal Ölgehalt identifiziert und deren allele Diversität in Brassica beschrieben. Die gewonnenen phänotypischen und genotypischen Daten werden in statistische Tests eingesetzt, um die Kandidatengenloci zu identifizieren, die mit dem Merkmal Ölgehalt signifikant assoziiert sind. Die aus dem Projekt resultierenden allelspezifischen Marker dieser Loci können unmittelbar in der Züchtung eingesetzt werden, um positive Allele für das Merkmal Ölgehalt im Zuchtmaterial zu identifizieren und optimale Genotypen miteinander zu kreuzen mit dem Ziel, Sorten mit gesteigertem Ölgehalt schneller auf den Markt zu bringen.
Das Projekt "Teilprojekt B: DVS AG" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Deutsche Saatveredelung AG durchgeführt. Ziel des Verbundprojektes ist es, durch Phänotypisierung und Genotypisierung von drei Pflanzenmaterialsätzen, moderne QTL-Analysen und Assoziationsstudien sowie Feinkartierungen und eine Meta-Analyse Schlüsselchromosomensegmente für den Ölgehalt zu identifizieren. Es sollen molekulare Marker für eine effizientere Züchtung von Raps mit einem höheren Ölgehalt entwickelt werden. Das Teilprojekt DSV umfasst die phänotypische und genotypische Charakterisierung von drei Pflanzenmaterialsätzen im Feld und Labor. Die drei Pflanzenmaterialsätze, gespeist und erstellt aus exotischem und neuem, aktuellen Sorten- und Zuchtmaterial, werden zu diesem Zweck aufwändig an mehreren Standorten über zwei Jahre geprüft und auf ihren Ölgehalt und weitere Qualitäts- und agronomische Merkmale untersucht. Beobachtete SNPs für seltene, günstige Allele von Kandidatengenen werden verifiziert. Zusätzlich zu der phänotypischen Evaluierung erfolgt eine molekulare Charakterisierung mittels molekularer SSR- und SNP-Marker und folgend eine QTL-Kartierung. Die angestrebten Ergebnisse können zu einer umfassenden Analyse der allelischen Struktur des Rapszuchtmaterials und der Selektion besserer Sorten genutzt werden.
Das Projekt "Wuchstypen bei Raps" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Göttingen, Institut für Pflanzenbau und Pflanzenzüchtung durchgeführt. Ziel des Projektes ist die Herstellung neuer Wuchstypen beim Raps. Genetisch stabile Veraenderungen im Wuchstyp sollen durch folgende Ansaetze erreicht werden: (a) Transformation von Raps mit Agrobacterium rhizogenes, (b) Transformation von Raps mit dem aus A. rhizogenes isolierten rolC-Gen unter Kontrolle verschiedener Promotoren, und (c) Behandlung von Rapspflanzen mit dem DNA-Methyltransferaseinhibitor 5-Azacytidine. Durch die Ansaetze (a) und (b) soll in dem Phytohormonhaushalt der Rapspflanzen eingegriffen werden, waehrend durch den Ansatz (c) Veraenderungen in der DNA-Methylierung erreicht werden sollen, die nachweislich zu epigenetisch stabilen Veraenderungen im Wuchstyp fuehren koennen. Aus den Versuchen regenerierender Pflanzen sollen diese im Gewaechshaus auf phaenotypische Veraenderungen hin untersucht werden. An ausgewaehlten, im Wuchs veraenderten Pflanzen sollen Untersuchungen zu den Ertragskomponenten sowie zu den unterschiedlichen Qualitaetsparametern (Oel- und Proteingehalt, Glucosinolate, Fettsaeure- und Aminosaeurezusammensetzung) durchgefuehrt werden. Bisher wurden erste regenerierte Pflanzen zur phaenotypischen, biochemischen und molekulargenetischen Charakterisierung ins Gewaechshaus ueberfuehrt.
Das Projekt "Teilprojekt A" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Technische Universität München, Wissenschaftszentrum Weihenstephan für Ernährung, Landnutzung und Umwelt, Lehrstuhl für Pflanzenzüchtung durchgeführt. Ährenfusariosen führen bei Weizen zu erheblichen Ertragseinbußen und zur Bildung von Mycotoxinen. Mit genomischen Techniken soll es gelingen, molekulare Marker zu finden und in Feldversuchen zu evaluieren, die erhöhte Pilzresistenz bedingen. Entsprechend der unterschiedlichen Methodik ist das Projekt in drei Module gegliedert, die jeweils von spezialisierten Arbeitsgruppen umgesetzt werden. Modul 1b): Für die Assoziationsstudien werden ausgewählte Winterweizen-Sorten mit SSR- und AFLP-Markern genotypisiert. Die phänotypische Beurteilung des Fusariumbefalls erfolgt in Feldversuchen nach künstlicher Inokulation. Über vergleichende statistische Analysen der Markergenotypen und der Phänotypen der Sorten sollen Resistenzloci im Weizengenom lokalisiert werden. Modul 1c+3): Mit der TILLING-Methode werden mehrere durch Mutationen induzierte Allele von Kandidatengenen für Fusariumresistenz identifiziert und die phänotypischen Effekte in Feldversuchen nach künstlicher Inokulation untersucht. Die Charakterisierung von Mutationsallelen soll Rückschlüsse auf die Funktion der Kandiadatengene ermöglichen. Für positive Kandidatengene können spezifische Marker entwickelt werden.
Das Projekt "Bekaempfung von Blaeh- und Schwimmschlamm mittels Ultraschall" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Technische Universität Hamburg-Harburg, Arbeitsbereich Abwasserwirtschaft durchgeführt. Auf Klaeranlagen mit biologischer Naehrstoffelimination ist die Anreicherung faediger Mikroorganismen im Schlamm ein weitverbreitetes Problem. Dieser Blaeh- und Schwimmschlamm fuehrt bei der nachfolgenden anaeroben Stabilisierung zum Ueberschaeumen der Faulbehaelter, so dass eine ordnungsgemaesse Faulung nicht mehr moeglich ist. Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung eines marktfaehigen Ultraschallverfahrens, um den Blaehschlamm zu zerstoeren und so den anschliessenden anaeroben Abbau des Schlamms zu ermoeglichen. Die Praxis fordert ein flexibles Verfahren, das saisonal und kurzfristig auf Klaeranlagen zum Einsatz kommt. Ein neuer Reaktor der Herstellerfirma SONOTRONIC zur Erzeugung niederfrequenten Ultraschalls wird in einem transportablen Container aufgebaut und auf drei grossen Klaeranlagen betrieben. Die technischen (Ultraschall) und phaenomenologischen (Schlamm)Merkmale fuer eine erfolgreiche Ultraschallbehandlung von Blaehschlamm werden bestimmt. Im Container sind ebenfalls fuenf 200-Liter-Faulbehaelter installiert, um die Effekte der Beschallung der Blaehschlaemme auf die anaerobe Stabilisierung zu ueberpruefen.
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