Das Projekt "Co-Induktion Methylcholanthren-induzierbarer Isoenzyme des P450 und der Glucuronosyltransferase bei Ratten und Menschen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Tübingen, Institut für Toxikologie durchgeführt. Die Gewebsspiegel toxischer Metabolite werden im wesentlichen durch eine Balance bestimmt zwischen Phase I-Enzymen des Fremdstoffmetabolismus (zB P450-abhaengige Oxidation) mit oft giftender Wirkung und Phase II-Enzymen (Konjugation mit zB Glucuronsaeure) mit haeufig entgiftender Wirkung. Da diese Balance durch Induktion dieser Enzyme empfindlich gestoert werden kann, sollen die Bedingungen und das Ausmass einer Coinduktion bzw einer unabhaengigen Regulation von Phase I- und II-Enzymen untersucht werden. Eine moegliche Coinduktion soll zunaechst am Beispiel der durch 3-Methylcholanthren (MC)-induzierbaren Isozyme des P450 und der UDP-Glucuronyltransferase (UDPGT) studiert werden. Die Coinduktion koennte Hinweis auf eine moegliche physiologische Rolle adaptiver Programme liefern. Dabei sollen (1) moeglichst selektive funktionelle und molekulare Marker fuer die Isozyme eingesetzt werden. (2) Es sollen hepatische und extrahepatische Gewebe (zum Beispiel Niere) und insbesondere verschiedene Zellkultursysteme (primaere Hepatozyten, verschiedene Zellinien) verglichen werden. (3) Neben dem Tiermodell sollen auch menschliche Gewebe untersucht werden. Dabei muessen zunaechst die durch MC-Typ-Induktoren induzierbaren Isozyme der UDPGT identifiziert werden sowie funktionelle und molekulare Marker fuer dieses Isoenzym entwickelt werden. Ausmass und genetische Variation der Induktion und Coindukton dieser Enzyme soll auch bei freiwilligen Probanden in vivo untersucht werden. Dabei sollen nichtinvasive Tests (Koffein-Test fuer P450 und Paracetamol-Test fuer UDPGT) bei Rauchern angewandt und weiterentwickelt werden.