Das Projekt "3',5'cyclische Nucleotid Phosphodiesterase als Ziel einer selektiven antineoplastischen Therapie" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Technische Universität Kaiserslautern, Fachrichtung Lebensmittelchemie und Umwelttoxikologie, AK Prof. Gerhard Eisenbrand durchgeführt. Unsere bisherigen Untersuchungen haben gezeigt, dass selektive PDE-IV-Hemmer in-vitro eine deutliche Wachstumshemmung an einer Reihe von Tumorzellinien bewirken. Dieser wachstumshemmende Effekt korreliert mit der Hemmung des Isoenzyms PDE-IV und der damit verbundenen Erhoehung des cAMP-Spiegels. Weitere Untersuchungen sollen zeigen, inwieweit dieses Isoenzym als neues Target einer antineoplastischen Therapie nutzbar ist. Hierzu wird der tumorwachstumshemmende Effekt selektiver PDE-IV-Hemmer an einer repraesentativen Auswahl humaner Xenografts sowie deren Isoenzymstatus untersucht. Vorhandene PDE-IV wird isoliert, charakterisiert und, soweit moeglich, eine Sequenzierung durchgefuehrt. Anschliessend soll geklaert werden in welchem Stadium der malignen Transformation eine Veraenderung der PDE-Ausstattung auftritt und inwieweit diese Veraenderungen von der Art des transformierenden Agens, d.h. des eingesetzten Kanzerogens abhaengen. Weiterhin soll an einem gut charakterisierten Modell von TPA/DMBA induzierten Tumoren unterschiedlicher Malignitaet aus Mauskeratinozyten untersucht werden, ob und inwieweit sich Zellen unterschiedlicher Malignitaet in ihrer PDE-Ausstattung und damit in ihrer Hemmbarkeit durch selektive PDE-IV-Hemmer unterscheiden. Abschliessend ist zu klaeren inwieweit diese Ergebnisse auf ein entsprechendes humanes System uebertragbar sind. Untersuchungen zur Biotransformation und Pharmakokinetik der eingesetzten Substanz in-vitro dienen zur Vorbereitung von in-vivo Untersuchung an sensitiven humanen Xenografts nach Implantation in die Nacktmaus und sollen Anhaltspunkte fuer die hierzu noetigen Plasma- und Gewebsspiegel liefern.