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DiP: PhenoPren - Nachhaltige Produktionssysteme für wertvolle prenylierte Naturstoffe auf Basis phenolischer Agrar- und Forstreststoffe

Effects of the antidepressant Amitriptyline on juvenile brown trout and their modulation by microplastics

Pharmaceuticals such as antidepressants are designed to be bioactive at low concentrations. According to their mode of action, they can also influence non-target organisms due to the phylogenetic conservation of molecular targets. In addition to the pollution by environmental chemicals, the topic of microplastics (MP) in the aquatic environment came into the focus of scientific and public interest. The aim of the present study was to investigate the influence of the antidepressant amitriptyline in the presence and absence of irregularly shaped polystyrene MP as well as the effects of MP alone on juvenile brown trout (Salmo trutta f. fario). Fish were exposed to different concentrations of amitriptyline (nominal concentrations between 1 and 1000 (micro)g/L) and two concentrations of MP (104 and 105 particles/L; <50 (micro)m) for three weeks. Tissue cortisol concentration, oxidative stress, and the activity of two carboxylesterases and of acetylcholinesterase were assessed. Furthermore, the swimming behavior was analyzed in situations with different stress levels. Exposure to amitriptyline altered the behavior and increased the activity of acetylcholinesterase. Moreover, nominal amitriptyline concentrations above 300 (micro)g/L caused severe acute adverse effects in fish. MP alone did not affect any of the investigated endpoints. Co-exposure caused largely similar effects such as the exposure to solely amitriptyline. However, the effect of amitriptyline on the swimming behavior during the experiment was alleviated by the higher MP concentration. © 2022 by the authors

NLWKN_2024_Pharmazeutika_gegen_die_Coronavirusinfektion_Covid-19_in_niedersaechsischen_Oberflaechengewaessern.pdf

Endbericht Analytische Methoden, Konzentrationen und Persistenz ausgewählter Pharmazeutika gegen die Coronavirusinfektion Covid-19 in niedersächsischen Oberflächengewässern Dr. Wolf-Ulrich Palm†, Dr. Mario Schaffer‡, Prof. Dr. Klaus Kümmerer† † Leuphana Universität Lüneburg, Institut für Nachhaltige Chemie und Umweltchemie Universitätsallee 1, 21335 Lüneburg ‡ NLWKN – Betriebsstelle Hannover-Hildesheim, Aufgabenbereich: Oberirdische Gewässer An der Scharlake 39, 31135 Hildesheim Version vom 14. November 2024 Antragsteller: Leuphana Universität Lüneburg, Fakultät Nachhaltigkeitswissenschaften Institut für Nachhaltige Chemie Anschrift:Universitätsallee 1, 21335 Lüneburg Tel.:04131-677 2893 E-Mail:wolf-ulrich.palm@leuphana.de klaus.kuemmerer@leuphana.de Laufzeit: 1.5.2022 - 29.02.2024 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung ............................................................................................................................. 3 1.1 Untersuchungen in den Teilprojekten und Ziele im Projekt ...................................... 3 2 Experimentelle Methoden ................................................................................................... 8 2.1 Analytik ...................................................................................................................... 8 2.2 Auswertesoftware ....................................................................................................... 8 2.3 Laboruntersuchungen zur Photolyse und Hydrolyse ................................................. 9 2.3.1 Photolyse ................................................................................................................ 9 2.3.2 Hydrolyse ............................................................................................................... 9 2.4 Realproben ............................................................................................................... 10 3 Ergebnisse .......................................................................................................................... 11 3.1 Quantenausbeuten und Photolyse............................................................................. 11 3.2 Hydrolysen ............................................................................................................... 12 3.3 Abbau im Belebtschlamm ........................................................................................ 15 3.4 Untersuchungen in Realproben ................................................................................ 18 3.4.1 Konzentrationen in Kläranlagen........................................................................... 18 3.4.2 Konzentrationen in Oberflächengewässern .......................................................... 21 4 Schlußfolgerungen ............................................................................................................. 22 Literatur .................................................................................................................................. 24 Zusammenfassung Im Zeitraum Mai 2022 – Februar 2024 wurden abiotische Abbaureaktionen der potentiell gegen Covid- 19 verwendbaren Pharmazeutika Adamantanamin, Ambrisentan, Apixaban, Azelastin, Imipramin, Molnupiravir, Nirmatrelvir, Remdesivir, Ritonavir und Rivaroxaban und deren Konzentration im Zu- und Ablauf und im Belebtbecken von fünf niedersächsischen Kläranlagen und im Oberflächengewässer der Wietze und Zuflüssen untersucht. Die Analytik erfolgte über LC-MS/MS, wobei für alle zehn Analyten auch isotopenmarkierte Verbindungen als interne Standards verwendet wurden. Generell ist die Photolyse und die abiotische Hydrolyse am pH=7 in Umweltproben für alle untersuchten Verbindungen ein langsamer Abbauweg mit Halbwertszeiten im Bereich von Wochen bis Jahren. Die Verbindungen Azelastin, Imipramin, Molnupiravir, Remdesivir und Ritonavir sollten jedoch im Bereich typischer Aufenthaltszeiten im Belebtschlammwasser einer Kläranlage eliminiert werden. Ein Eintrag dieser Verbindungen in den Vorfluter ist demnach als gering anzusehen. Für Apixaban wurden die höchsten Konzentrationen im Bereich um 1000 ng/L im Zulauf der Kläranlagen gefunden. Im Zulauf (Ablauf) wurde Adamantanamin in 90 (95) %, Apixaban in 100 (100) %, Azelastin in 33 (5) %, Nirmatrelvir in 62 (61) %, Ritonavir in 52 (9) % und Rivaroxaban in 100 (100) % der Proben oberhalb der Bestimmungsgrenze gefunden. Übereinstimmend mit diesen Ergebnissen aus einer vorherigen Studie wurden Adamantanamin, Apixaban und Rivaroxaban mit maximalen Konzentrationen im Bereich von 50 – 100 ng/L in den Oberflächengewässerproben der Wietze und der Hengstbeeke gefunden. 2 1 Einleitung Auf dem weltweiten Höhepunkt der Corona-Epidemie in den Jahren 2020 – 2022 wurde intensiv der Einsatz von Medikamenten gegen die Coronavirusinfektion Covid-19 (Coronavirus-Desease, erstmals 2019 aufgetreten [1]) erforscht und diskutiert. Dabei wurden (und werden) zum Teil schon verwendete und damit als Medikamente zugelassene sowie auch völlig neue, bisher noch nicht auf dem Markt vorhandene Verbindungen untersucht [1]. Unabhängig dieses aktuellen Anwendungsgebietes sind viele gegen Covid-19 angedachte Medikamente (eine Ausnahme ist z.B. das schon Ende der 1950er Jahre zugelassene Antidepressivum Imipramin) neue, strukturell komplizierte chemische Verbindungen mit z.B. höchst anspruchsvoller Stereochemie. Dies zeigt sich auch in aktuellen Daten zur Zulassung. So wurden z.B. Ambrisentan oder Rivaroxaban (siehe auch Tabelle 1) im Jahr 2008 zugelassen, eine Verbindung wie Remdesivir in der EU erst 2020 [2]. Entsprechend dieser hohen Aktualität und den damit verbundenen neuen Verbindungen sind naturgemäß wenig Informationen vorhanden zu den chemischen Eigenschaften und im Besonderen zum Verhalten und dem Konzentrationsniveau in Umweltmedien. Im Projekt sollten die Quellen und Senken und die Konzentrationsniveaus in niedersächsischen Gewässern typischer, ab 2020 diskutierter potentieller Wirkstoffe gegen Covid-19 untersucht werden. Eine Zusammenstellung der pharmazeutischen Industrie [1] wurde als Ausgangspunkt gewählt, die Verbindungen wurden, mit Ausnahme von Adamantanamin, Apixaban und Rivaroxaban in Gänze bisher in niedersächsischen Gewässern nicht untersucht, und die Auswahl der Verbindungen sollte darüber hinaus mit den folgenden Randbedingungen verknüpft sein: Referenzsubstanzen sollten in Reinstform kommerziell vorhanden sein. Es sollten isotopenmarkierte Standards der zu untersuchenden Verbindungen kommerziell vorhanden sein.  Aufgrund der Struktur sollten die gewählten Verbindungen potentiell in der LC-MS/MS analysiert werden können. Aufgrund dieser Randbedingungen wurden die in Tabelle 1 zusammengestellten Verbindungen ausgewählt und untersucht. 1.1 Untersuchungen in den Teilprojekten und Ziele im Projekt Das Projekt kann in Teilprojekte unterteilt werden, die den Abbau und die Konzentration in wässrigen Proben umfassen: Entwicklung der Analysemethoden in den Labor- und Realproben Messung der Quantenausbeuten und daraus Beurteilung der Photolyse durch die Berechnung der Halbwertszeiten für alle vier Jahreszeiten 3

Ökotoxizität von SSRI und Serotonin-Analoga

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors = SSRIs) werden häufig als Antidepressiva sowie zur Behandlung von Obsessive Compulsive Disorder (OCD) im Zusammenhang mit dem Tourette-Syndrom in der Humanmedizin eingesetzt. SSRIs werden dabei bevorzugt verschrieben, da sie im Vergleich zu anderen Medikamenten (wie Monoamin-Oxidase-Inhibitoren oder trizyklischen Antidepressiva) geringere Nebenwirkungen haben. Soweit bekannt beruht ihre Wirkung auf der Inhibition des Serotonin-Transporters, der für die Inaktivierung des Neurotransmitters Serotonin verantwortlich ist. Durch die Hemmung des Transporters wird Serotonin nicht so schnell wie normal aus dem synaptischen Spalt entfernt und die Reizweiterleitung dauert länger an. Es gibt jedoch auch Studien, in denen hemmende Effekte von SSRIs auf bestimmte Serotonin-Rezeptor-Subtypen und auf andere Rezeptoren wie z.B. den Azetylcholin-Rezeptor beobachtet wurden. Der Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin) wird nicht nur beim Menschen und bei Säugetieren gefunden, sondern auch in allen anderen bisher untersuchten Tierstämmen einschließlich der Wirbellosen. Die vom aktivierten Serotonin-Rezeptor ausgehenden Effekte können jedoch sehr unterschiedlich sein (beim Menschen: Regulation von Appetit, Schlaf, Stimmungen und sexueller Erregung). Auch bei aquatischen Organismen hat Serotonin verschiedene Funktionen: Bei Muscheln, Krustazeen und Süßwassergastropoden reguliert dieser Neurotransmitter eine Vielzahl von Reproduktionsprozessen (Eiablage, Ovarienwachstum u.a.); bei einzelligen Protozoen spielt Serotonin eine Rolle bei der Cilia-Regeneration. Dies legt die Vermutung nahe, dass SSRIs, wie z.B. Fluoxetin (Prozac.) oder Fluvoxamin (Luvox.)) die normalen Signalübertragungsfunktionen in verschiedenen Arten negativ beeinflussen können und zwar in Konzentrationen, die mehrere Größenordnungen unterhalb der dem Menschen verabreichten Dosis liegen. Der Befund, dass Serotonin u.a. eine stimulierende Wirkung auf die Regulation der Freisetzung von Gonadotropin-II (GTH-II) im Goldfisch hat, könnte ein Hinweis dafür sein, dass auch SSRIs das endokrine System in Fischen beeinflussen können. Insgesamt gibt es bisher nur wenige Untersuchungen, die sich mit den Effekten von SSRI auf aquatische Organismen befassen, denn die allgemeine Problematik von Pharmazeutika in der Umwelt wurde erst in den letzten Jahren zur Kenntnis genommen. Medikamente wie die SSRIs werden kontinuierlich über geklärtes und ungeklärtes Abwasser in die aquatische Umwelt eingeführt. Daher können die Konzentrationen dieser Substanzen im Wasser über einen langen Zeitraum hinweg relativ konstant bleiben und zu einer Gefahr für aquatische Organismen werden. Ein Problem in diesem Zusammenhang ergibt sich daraus, dass während einer Langzeitexposition schon bei sehr niedrigen Konzentrationen Effekte auftreten können. usw.

GW-Messstelle LGD Nottuln 01 (Grundwassergüteüberwachung)

Grundwassermessstellen dienen der Überwachung des Grundwassers. Dieser Datensatz enthält die Messdaten der Messstelle LGD Nottuln 01 mit der ID 110000067 in Nordrhein-Westfalen. Wasserart: reines Grundwasser

GW-Messstelle HS/89 -STEVEDE- (Grundwassergüteüberwachung)

Grundwassermessstellen dienen der Überwachung des Grundwassers. Dieser Datensatz enthält die Messdaten der Messstelle HS/89 -STEVEDE- mit der ID 110220894 in Nordrhein-Westfalen. Wasserart: reines Grundwasser

GW-Messstelle Afferde ML 17 neu (Grundwassergüteüberwachung)

Grundwassermessstellen dienen der Überwachung des Grundwassers. Dieser Datensatz enthält die Messdaten der Messstelle Afferde ML 17 neu mit der ID 091112114 in Nordrhein-Westfalen. Leiter: Talsand Wasserart: reines Grundwasser

GW-Messstelle LGD Mettingen 01 (Grundwassergüteüberwachung)

Grundwassermessstellen dienen der Überwachung des Grundwassers. Dieser Datensatz enthält die Messdaten der Messstelle LGD Mettingen 01 mit der ID 110000274 in Nordrhein-Westfalen. Wasserart: reines Grundwasser

GW-Messstelle LGD Heiden 01 (Grundwassergüteüberwachung)

Grundwassermessstellen dienen der Überwachung des Grundwassers. Dieser Datensatz enthält die Messdaten der Messstelle LGD Heiden 01 mit der ID 060000041 in Nordrhein-Westfalen. Wasserart: reines Grundwasser

GW-Messstelle HS 116 A (Grundwassergüteüberwachung)

Grundwassermessstellen dienen der Überwachung des Grundwassers. Dieser Datensatz enthält die Messdaten der Messstelle HS 116 A mit der ID 060070602 in Nordrhein-Westfalen. Wasserart: reines Grundwasser

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