Das Projekt "Teilvorhaben 1" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von GSF - Forschungszentrum Umwelt und Gesundheit GmbH, Institut Ökologische Chemie durchgeführt. Ziel des Forschungsvorhabens ist es, die Emissionen polychlorierter Dibenzo-p-dioxine und Dibenzofurane (PCDD/F) bei Sekundaeraluminium-Schmelzprozessen zu minimieren. Um dieses Ziel zu erreichen, werden in einer Technikumsanlage verschiedene Aluminiumschrotte bei unterschiedlichen Anlagenkonfigurationen und verfahrenstechnischen Parametern umgeschmolzen. In begleitenden Laborversuchen werden die Mechanismen der PCDD/F-Bildung aufgeklaert, um auf dieser Grundlage Minderungsmassnahmen fuer PCDD/F entwickeln zu koennen. Zur Erfassung der Gesamttoxizitaet der Emissionsproben und Filterstaeube und als schnelle und kostenguenstige Screeningmethode wird ein biologischer Toxizitaetstest eingesetzt, der auf der Induktion von Cytochrom P450 1A1 durch PCDD/F und verwandte Verbindungen beruht.
Das Projekt "Induktion der Genexpression von P450 Cytochromen bei Kaninchenembryonen nach Exposition mit polychlorierten Biphenylen (PCB)" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Halle-Wittenberg, Institut für Anatomie und Zellbiologie durchgeführt. Polychlorierte Biphenyle sind eine chemische Verbindungsklasse, die sich aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften in der Umwelt anreichern und ueber die Nahrungskette von Mensch und Tier aufgenommen werden. Da PCB stark lipophil sind, muessen sie, um ausgeschieden werden zu koennen, zunaechst enzymatisch umgesetzt werden. Hierfuer haben tierische Organismen ein Inventar, sog. 'drug metabolizing enzymes' (DME), zur Verfuegung. Typische DME sind z.B. die Cytochrome P450. PCB-Gemische haben einen negativen Einfluss auf die normale Entwicklung von Praeimplantationsembryonen. Im Rahmen des vorliegenden Projektes wollen wir die molekularen Mechanismen dieser PCB-vermittelten Beeintraechtigung der fruehen Embryonalentwicklung aufklaeren. Dazu wird die durch PCB spezifisch induzierte Genexpression untersucht. Zielgene sind u.a. Cytochrome. Die Induktion der Genexpression von P450 Cytochromen ist als toxikoligischer Endpunkt fuer den Nachweis biologischer Aktivitaeten von PCB in Zellen und in ganze Organismen generell akzeptiert. Der Nachweis der biologischen Aktivitaet der PCB soll durch RT-PCR an isolierter RNA aus verschiedenen Embryonalstadien erfolgen. Nach erfolgter Identifizierung von spezifisch induzierten Transkripten sollen diese mittels kompetitiver RT-PCR quantifiziert werden.
Das Projekt "Entwicklung eines Saeugetierzellkultur-Bioassays zur quantitativen Erfassung von potenten polychlorierten Dibenzo-p-Dioxinen und verwandten Umweltschadstoffen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Rheinland-Pfälzische Technische Universität Kaiserslautern-Landau, Fachbereich Chemie durchgeführt. Das Vorhaben bedient sich der Induktion der Cytochrom P450 (CYP) 1 A-katalysierten 7-Ethoxyresorufin-O-deethylase-Aktivitaet in Zellkulturen als Parameter fuer die Aktivierung des Dioxinrezeptors. Dieses Verfahren ist zur Erfassung der Wirkung einzelner polychlorierter Dibenzo-p-dioxine (PCDDs) und verwandter Dioxinrezeptor-Agonisten bereits etabliert und wurde erfolgreich in Hepatomzellen und Hepatozyten der Ratte, sowie in menschlichen Hepatomzellen zur Beurteilung der Wirkung und Potenz komplexer PCDD-Gemische eingesetzt. Im laufenden Projekt sollen organische Extrakte aus mit PCDDs und verwandten Schadstoffen belasteten Proben (Flugasche, Boden etc.) als Induktoren eingesetzt werden. Aus den Konzentrations-Wirkungs-Kurven sollen Rueckschluesse auf den Gehalt an Dioxinrezeptor-Agonisten gezogen werden. Die Extrakte werden parallel chemisch auf potente PCDDs, polychlorierte Dibenzofurane (PCDFs) und Biphenyle (PCBs) analysiert. Besonderes Gewicht soll auf die Aussagekraft und moegliche Stoeranfaelligkeit des Bioassays gelegt werden.
Das Projekt "Interaktion von Cytokinen und Wachstumsfaktoren mit dem fremdstoffmetabolisierenden Enzymsystem" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Düsseldorf, Medizinisches Institut für Umwelthygiene durchgeführt. Es ist das Ziel, den molekularen Angriffsort von Cytokinen und Wachstumsfaktoren in der Signalkette der durch TCDD (Tetrachlordibenzodioxin) vermittelten Aktivierung von Cytochrom P450 zu analysieren. Die bisherigen Untersuchungen konzentrieren sich auf die Interaktion von TGF-beta mit der TCDD-indizierten Cyp1A1-Aktivierung. Nun sollen weitere Cytokine und Wachstumsfaktoren wie Interleukin-1beta, TNF-alpha und Interleukin-6 sowie die TCDD-induzierbare Cyp1B1-Form und nicht-Ah-Rezeptor-regulierte Cytochrom P450-Formen mit untersucht werden. Speziell sollen folgende Teilaspekte der moeglichen Interaktionen von Cytokinen/Wachstumsfaktoren mit dem fremdstoffmetabolisierenden Enzymsystem geklaert werden: 1. Einfluss auf Aktivierung und Transformation des Ah-Rezeptors, 2. Bedeutung der DRE-Sequenzen; 3. Wirkung auf die Transkription des CypA1- bzw. Ah-Rezeptorgens; 4. Einfluss auf die Stabilitaet und den Abbau der Cyp1A1- bzw. der Ah-Rezeptor-mRNA.
Das Projekt "Stabilitaet und Expression von Cytochrom P-450 und P-Glyko-Proteinen in isolierten Lungen sowie Pneumozyten in Primaerkultur - Konservierung zellulaerer Funktionen fuer die Evaluierung der Wirkung von Umweltchemikalien" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Halle-Wittenberg, Universitätsklinikum Halle (Saale), Institut für Umwelttoxikologie durchgeführt. Verschiedene Umweltchemikalien werden unter der katalytischen Aktivitaet von Cytochrom P-450 Formen zu reaktiven Zwischenprodukten aktiviert. Das Expressionsmuster der CYP-Isoformen variiert gewebespezifisch und wird in Zellkulturen meist herunterreguliert. Die Stabilitaet pulmonaler CYP-Isoformen wird an Lungengewebe in unterschiedlichen experiementellen Ansaetzen untersucht, um die Eignung als Modellsystem fuer weiterfuehrende Untersuchungen zur Wirkung von Umweltchemikalien auf nicht-respiratorische Funktionen beurteilen zu koennen.
Das Projekt "Gentechnologische Konstruktion von Cytochrom P450-Knockout-Maeusen zur Untersuchung Cytochrom P450-abhaengiger Kanzerogenese durch polyzyklische aromatische Kohlenwaserstoffe" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Technische Universität München, II. Medizinische Klinik und Poliklinik im Klinikum rechts der Isar, Abteilung Toxikologie durchgeführt. An Maeusen mit ausgeschaltetem Cytochrom P450 1B1-Gen konnte nach Exposition gegenueber kanzerogenen polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen wie das Dimethylbenzanthracen demonstriert werden, dass Wildtypmaeuse innerhalb von Wochen zu 100 Prozent Tumoren entwickelten. Hingegen war die 1B1-Knockout durch mangelnde Aktivierung dieser Verbindung geschuetzt.
Das Projekt "Entwicklung und Anwendung miniaturisierter automatisierter Testverfahren zur humantoxikologischen und oekotoxikologischen Bewertung von Schadstoffen in Umweltproben" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Technische Hochschule Aachen, Institut für Hygiene und Umweltmedizin durchgeführt. Bereitstellung standardisierter automatisierter Testmethoden zur Bestimmung der Oekotoxizitaet, der Mutagenitaet und Genotoxizitaet sowie der Humantoxizitaet von Schadstoffen in Umweltproben. Bestehende Testverfahren sollen durch neue Verfahren ergaenzt und erweitert, sowie in miniaturisierte Form, d.h. in einen Mikrotiterplattenmassstab ueberfuehrt werden. Dies soll zukuenftig eine kostenguenstige Testung grosser Probenzahlen ermoeglichen. Die Testsysteme sollen von Endpunktmessungen auf kinetische Datenaufnahme durch kontinuierliche Messung umgestellt werden. Dies ermoeglicht eine wesentliche Steigerung von Aussagefaehigkeit, Testempfindlichkeit und -sicherheit. Im vergangen Bearbeitungsabschnitt wurden grundlegende Arbeiten zur Etablierung und Miniaturisierung der einzelnen Testverfahren durchgefuehrt. Die Testanforderungen, -designs, -layouts und -probleme wurden definiert. Die Zellvermehrungshemmtests mit Vibrio fischeri, Pseudomonas putida und Photorhabdus luminescens sowie die Lumineszenzhemmtests mit V. fischeri und Ph. luminescens liegen in miniaturisierten Verfahren vor. Die Validierung der miniaturisierten Tests wurde begonnen und anhand vorrangiger Fragestellungen wie Probenvor- und -aufarbeitung, Eignung der Systeme fuer bestimmte Probengruppen, Reproduzierbarkeit und Optimierung der Aussagefaehigkeit der Testsysteme, gewichtet. Schwerpunkte bildete vor allem eine Modifikation der Auswertungsmoeglichkeiten, um einer kinetischen Datenaufnahme gerecht werden zu koennen. Die Testung mit komplexen Umweltproben wurde systematisch neben der Testung von Referenz- und Einzelproben vorgenommen. Die Validierung mit unterschiedlichen Probenmaterialien und eine Zusammenstellung von Kenndaten (G und EC-Werten) dauert an.
Das Projekt "Toxikologische Beurteilung von einzelnen Verbindungen aus der Klasse der polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen in Abhaengigkeit der metabolischen Aktivierung durch Cytochrome P450 an metabolisch kompetenten V79 Zellen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Technische Universität München, II. Medizinische Klinik und Poliklinik im Klinikum rechts der Isar, Abteilung Toxikologie durchgeführt. Identifizierung von Dibenzo(a,l)pyren als die bislang kanzerogenste Verbindung unter den polyzyklisch aromatischen Kohlenwasserstoffen. Darstellung der Metabolitenprofile, DNA-Addukte, Zytotoxizitaet, Mikrokernbildung und Mutagenitaet an den metabolisch kompetenten V79 Zelllinien. Speziesspezifische Unterschiede in der metabolischen Aktivierung polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoffe.
Das Projekt "Size-dependent effects of nanoparticles on the activity of cytochrome P450 isoenzymes" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von ZMF - Center for Medical Research durchgeführt. Nanoparticles are known to be able to interfere with cellular metabolism and to cause cytotoxicity and moreover may interfere with specific cellular functions. Serious effects on the latter include changes in liver cell function. The cytochrome P450 system is expressed in many cells but is especially important in hepatocytes and hormone-producing cells. The interaction of polystyrene nanoparticles with the most important drug-metabolizing cytochrome P450 isoenzymes, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 and CYP2A1 expressed individually in insect cells (BACULOSOMES ®) was studied by the cleavage of substrates coupled to a fluorescent dye. The data obtained for individual isoenzymes was compared to metabolism in microsomes isolated from normal liver and from the hepatoma cell line H4-II-E-C3.
Das Projekt "Microarray-basierende molekulare Diagnostik und Epidemiologie im Pflanzenschutz" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Agroscope FAW Wädenswil, Eidgenössische Forschungsanstalt für Obst-, Wein- und Gartenbau durchgeführt. Microarrays: Entwicklung der molekularen Diagnostik auf der Basis von Microarrays. Dadurch soll die Diagnose von agronomisch relevanten Organismen vereinfacht und die Kapazität einzelner Labors erhöht werden. Mehrere relevante Schadorganismen sollen auf einem Microarray identifiziert werden können. Indikatoren: 1) Das Potenzial des Random Chip Prinzips ist abgeklärt. 2) Ein funktionsfähiger Chip mit mind. 50 ökonomisch relevanten Insekten. Marker: Mit Strategie 1) Entwicklung von molekularen Markern für Pestizidresistenzen bei Cydia pomonella. Primäres molekulares Ziel ist die Genfamilie Cytochrom P450, die nachweislich bei Insekten für Resistenz gegen Pestizide verantwortlich ist. Sekundäres molekulares Ziel sind anonyme Marker (mit ALFP, RAPD, Mikroarrays). Indikator: Mindestens ein Gen und/ oder Marker sind entwickelt. Mit Strategie 2) Erhebung von epidemiologischen Daten über die Dynamik von Pestizidresistenzen (inkl. multiplen Resistenzen). Die epidemiologischen Daten ergeben ein detailliertes Bild der Häufigkeit und Ausbreitung von Pestizidresistenzgenen. Indikator: Daten zu Häufigkeit und Verbreitung des entsprechenden Gens in mind. 3 wichtigen Schweizer Anbaugebieten wurden etabliert.
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