Das Projekt "Vergleichende Untersuchung zur biologischen Umsetzung von Methyl-Tert. Butyl Ether, Butyl Ether, Ethyl-Tert. Butyl Ether, Tert.-Amyl Methyl Ether und Diisopropyl Ether in Ratten und Menschen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Würzburg, Institut für Pharmakologie und Toxikologie durchgeführt. This study intends to generate comparative data on the biotransformation of ethers added to gasoline in humans and in rats. The proposed experiments will compare the biotransformation of methyl-tert. butyl ether, ethyl-tert. butyl ether and tert.-amyl methyl ether in rats and humans after inhalation exposure. The structures of formed metabolites will be elucidated and their time and exposure concentration dependent excretion will be quantified. The metabolism of these ethers will also be studied in vitro in rat and human liver microsomes to identify the cytochrome P450 enzymes responsible for biotransformation focusing on possible interindividual differences in human biotrans-formation. The obtained data will permit a comparison of the relative excretion of metabolites in humans and rats and interindividual differences in human biotransformation of these ethers. The obtained results will thus serve as a basis for risk comparisons and should contribute to further characterisation of the human risk of exposure to these ethers. The in vivo biotransformation of the ethers will be studied in a dynamic exposure chamber and 6 individuals (three males and three females) will be exposed to 2 concentrations of each of the ethers (5 and 40 ppm for 4 hours). Blood and urine will be collected before the exposure and at predetermined intervals over 48 h after the end of the exposure. Five rats of each sex will be exposed to the ethers under identical conditions. Parent ethers and relevant metabolites will be quantified in the blood samples and relevant metabolites in the urine samples collected. Ether metabolites in urine will be identified by NMR studying the biotransformation of 13C- labelled ethers and quantified by GC/MS. In vitro, thel beiotransformation of the ethers will be studied in liver microsomes (a human liver bank characterized for cytochrome P450 activities with samples from 16 donors is available) and the cytochrome P450 enzyme responsible for the oxidation of the ethers (and potential metabolites) will be identified by the use of P450 enzyme specific inhibitors, inhibitory antibodies and correlation of the rates of ether metabolism with the rates of oxidation of P450 enzyme specific substrates. This laboratory has completed similar studies on CFC-replacements and on trichloroethene (sponsored by the German Occupational Health Council) and is presently using an identical approach comparing the biotransformation of perchloroethene (sponsored by the US EPA).
Das Projekt "Pruefung von Lebensmitteln auf mutagene Wirkungen mit Hilfe verbesserter in-vitro Tests" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Bundesforschungsanstalt für Ernährung, Institut für Biochemie durchgeführt. A) Wegen der vermuteten Korrelation von Mutagenitaet und Carcinogenitaet wird der Mutagenitaetspruefung wachsende Bedeutung zugemessen. Die Klaerung der Frage nach moeglichen mutagenen Wirkungen unterschiedlich behandelter oder mit Zusatzstoffen versehener Lebensmittel stoesst jedoch noch auf erhebliche methodische Schwierigkeiten. Es sollen Wege gefunden werden, um den sogenannten ames-Test fuer diesen Zweck zu Nutzen. B)In-vitro Untersuchungen in Gegenwart von Lebermikrosomen mit verschiedenen Salmonella Typhimurium Staemmen. C) Die Mutagenitaetspruefung von Zusatzstoffen hat inzwischen eine derartige Bedeutung - auch fuer gesetzgeberische Massnahmen - gefunden, dass ein Abschluss dieser Untersuchungen vorlaeufig noch nicht moeglich ist. Es sind noch zahlreiche Stoffe zu pruefen.
Das Projekt "Indukation der Hydroxylasen der Lebermikrosomen durch Inhalation von D,L-Campher und Cyclohexan" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität des Saarlandes, Fachrichtung Physiologische Chemie durchgeführt. Maeuse inhalieren 0,5-3 tg lang Campher oder Cyclohexan. Es wird die Zunahme an cyt. P-450, der nadph-Cyt. p-450-Reduktase sowie der Aethylumbelliferon-Desalkylase bestimmt. Es soll vor allem die untere Grenze der Wirksamkeit der Induktoren und ihre Konzentration in Blut und Leber bestimmt werden. Weiter soll der Stoffwechsel der Induktoren in Abhaengigkeit von der Induktionszeit in vivo und in vitro untersucht werden. Campher wird in der Medizin als Einreibungsmittel benutzt und kommt in Konservierungs- und Desinfektionsmitteln sowie in Mottenkugeln vor. Cyclohexan ist Bestandteil bestimmter Benzinarten.
Das Projekt "Induktion des Umsatzes von Aethanol in Mikrosomen und Cytosol der Maeuseleber durch chronische orale Verabreichung von Aethanol und Inhalation von Cyclohexan oder D,L-Campher" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität des Saarlandes, Fachrichtung Physiologische Chemie durchgeführt. Bei einem 3-methylcholanthrenempfindlichen Maeusestamm (C57BL/6N) soll geprueft werden, ob chronische orale Verabreichung von Aethanol in der Leber sowohl die mikrosomale Aethanoloxidation als auch die Dehydrierung von Aethanol durch die Alkohol-Dehydrogenase des Lebercytosols induziert. Die induzierende Wirkung des Aethanols soll mit derjenigen von D,L-Campher und Cyclohexan verglichen werden. Es soll versucht werden, die Induktionen durch Induktionshemmer zu verhindern. Inzwischen ist nachgewiesen worden: In den Lebermikrosomen induziert orale chronische Verabreichung von Aethanol MEOS bei maennlichen C57-Maeusen in 4 Monaten, um den Faktor 2-3. Die Induktion ist bereits nach 14 Tagen nachweisbar und durchlaeuft ein Minimum nach 1,5 Monaten. Alkohol-Dehydrogenase wird im Cytosol anscheinend nicht induziert, wohl aber andere Proteine, denen moeglicherweise Acetaldehyd-Dehydrogenaseaktivitaet zukommt. Diese induzierbaren Nicht-Haem-Proteine erscheinen auch vermehrt nach Vorbehandlung der Maeuse mit anderen Induktoren. Es soll 1982 geprueft werden, wie weit die Dehydrierung von Acetaldehyd durch Aethanol induziert werden kann, und ob andere Induktoren diese nicht wirksamer induzieren.
Das Projekt "Stoffwechsel von Xenobiotika in Pflanzen, besonders durch pflanzliche Mikrosomen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Freiburg, Institut für Biologie II durchgeführt. Suche nach pflanzlichen Enzymen fuer den Abbau von Umweltchemikalien. Charakterisierung dieser Enzyme.
Das Projekt "C.E.B.A.S. - Closed Equilibrated Biological Aquatic Systems: Forschung mit aquatischen Organismen und mit geschlossenen aequilibrierten aquatischen Biosystemen (artifiziellen aquatischen Oekosystemen) - Projekt: Ceratophyllum Physiologie" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Bochum, Lehrstuhl für Pflanzenphysiologie durchgeführt. Das C.E.B.A.S.-AQUARACK ist ein kontrolliertes, artifizielles, equilibriertes geschlossenes aquatisches Oekosystem, das Pflanzen (Ceratophyllum demersum), Fische (Xiphophorus hellery, Schnecken (Biomphalaria glabrata) und Mikroorganismen integriert und fuer Langzeit-Experimente kreiert ist. Ceratophyllum demersum ist die botanische Komponente. Die Vitalitaet und photosynthetische Kapazitaet der Pflanzen, die Aktivitaet der Plasmamembran-ATPase und die Nitrataufnahme im Oekosystem unter verschiedenen Bedingungen werden getestet. Fuer die Pflanze selbst wird die Kapazitaet der Ionenaufnahme in vivo bestimmt. Die Anionenaufnahmesysteme von Ceratophyllum werden in vitro mit isolierten Mikrosomen und Plasmamembranen unter Verwendung radioaktiver Isotope und Analoga charakterisiert.
Das Projekt "InnovationsCentrum Biokatalyse ICBio - Entwicklung innovativer Mikrotiterplattenreaktoren zur Bewertung des Abbaus und der Toxizität neuer Wirkstoffe auf Basis von Mikrosomen und Säugerzellen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität des Saarlandes, Lehrstuhl für Technische Biochemie durchgeführt. Zielsetzung und Anlass des Vorhabens Täglich werden neue Wirkstoffe und Chemikalien für die Förderung der Gesundheit bzw. Bekämpfung von Krankheiten und die Befriedigung verschiedenster anderer menschlicher Bedürfnisse entwickelt und neu in den Verkehr gebracht. Jeder dieser Stoffe bringt aber auch ein mehr oder weniger großes Gesundheits- und Umweltrisiko mit sich. Aus diesem Grund gibt es ein breites Spektrum von Methoden, mit denen erwünschte und unerwünschte Wirkungen von Wirkstoffen und Chemikalien und deren Metabolismus untersucht werden. In vielen Bereichen müssen für derartige Untersuchungen immer noch umstrittene Tierversuche durchgeführt werden. Sehr frühe und kostengünstige Studien vermindern Entwicklungsrisiken ökonomischer, ökologischer und sozialer Art. Im vorliegenden Projekt werden Mikrotiterplattenreaktoren mit integrierten optischen Sensoren für Sauerstoff sowie auf Respirationsmessungen beruhende Methoden zur Untersuchung des Metabolismus und der Toxizität von Wirkstoffen entwickelt. Fazit In der hier vorliegenden Studie ist es erstmals gelungen, eine 96-well-O2-Sensorplatte mit Flachboden zu entwickeln, welche zur Kultur adhärenter Zellen geeignet ist. Sowohl Zelllinien als auch primäre Zellen können auf der Platte kultiviert werden und zur Sauerstoffmessung herangezogen werden. Die Sauerstoffmessung liefert Daten über die Lebensfähigkeit der kultivierten Zellen und kann zur Bestimmung der Toxizität neuer Wirkstoffe eingesetzt werden. Die erhaltenen Sauerstoffdaten während der Kultur der proliferierenden Zelllinien korrelieren gut mit Daten, die mit einem konventionellen MTT-Test erhalten wurden und können somit zur Bestimmung der Lebensfähigkeit verschiedener Zellen herangezogen werden. Die in dieser Studie erstmals etablierte Kultur adhärenter Zellen auf O2-Sensorplatten erlaubt auch die Bestimmung der Toxizität neuer Wirkstoffe auf unterschiedlichste Zelltypen. Über die ursprünglich vorgesehenen Arbeiten hinaus wurde eine Medienoptimierungen für CHO in MTP erfolgreich durchgeführt. Die Sauerstoffmessung zum metabolischen Abbau von Substraten in MT-Platten mit Sauerstoffsensor zeigte für gepoolte Mikrosomen eine Machbarkeit der Verfolgung der Abbaureaktionen. Gleichzeitig traten auf-grund der unkontrollierten Nebenreaktionen viele Störfaktoren auf. Erste orientierende Studien mit isolierten Cyps (z.B. Cyp3A4) deuten auf eine Lösung unter dem Aspekt der Störfaktoren/Nebenreaktionen hin.
Das Projekt "Untersuchungen zum Polymorphismus der mikrosomalen FAD-haltigen Monooxygenase (EC 1.14.13.8) aus verschiedenen Organen des Kaninchens und dessen Bedeutung fuer die Bioaktivierung karzinogener, stickstoffhaltiger Fremdstoffe" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität München, Walther-Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie durchgeführt.
Das Projekt "Ueberpruefung und Vertiefung eines genetischen Vortestes auf carzinogene Wirkungen von Umweltchemikalien" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Freiburg, Institut für Forstbotanik und Holzphysiologie durchgeführt. 1. Es werden Umweltchemikalien in einem Muster genetischer Pruefmethoden mit dem Konversionssystem des diploiden Stammes D4-RDII von Sacchromyces cerevisiae geprueft im a) host mediated assay (Injektion der Hefe in die Bauchhoehle von behandelten Ratten), b) urinary assay (Hefe plus Urin behandelter Ratten), c) in vitro Lebermikrosomen-Test 2. Ueberpruefung der genetischen Ergebnisse mit zytogenetischen Methoden: a) Chromosomen - Aberrationen, b) Mikronucleus, c) Schwester - Chromatid - Austausche, alle an Knochenmark des Chinesischen Hamsters (a,c) oder der Maus (b). Pruefsubstanzen: Nitromycin C, Benomyl, Atrazin, Naturlaugen.
Das Projekt "Biochem.-pharmakolog. Untersuchungen ueber den Funktionszustand des Hypophysennebennierensystems nach Ganzkoerperroentgenbestrahlung" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Freiburg, Institut für Biophysik und Strahlenbiologie durchgeführt. Es wurde der Einfluss von Ganzkoerper-Roentgenbestrahlung und von Strahlenschutzstoffen auf die Funktion des Hypophysen-Nebennieren-Systems untersucht. Im Laufe der Untersuchungen stellte sich heraus, dass biochemische Aehnlichkeiten zwischen der Corticosteroid-Biosynthese in der Nebennierenrinde und dem Arzneimittelabbau in der Leber bestehen. Das Vorhaben wurde deshalb auf die Funktion der Monooxydasen in den Lebermikrosomen sowie auf die makromolekulare Zusammensetzung der Mikrosomen ausgedehnt. Die Nebennierenrinde reagiert auf Umweltreize der verschiedensten Art (physikalische, chemische, psychische) mit einer Hormonausschuettung. Bestimmte chemische Stoffe, so der Strahlenschutzstoff Cysteamin, hemmen die Funktion der Nebennierenrinde. Alle genannten Beeinflussungen haben biologisch-medizinische Auswirkungen auf den verschiedenen Ebenen und in verschiedenen Organen zur Folge. - Die hier untersuchte Funktion der Leberzellen ist nicht nur fuer den Arzneimittelabbau wichtig, sondern hat auch entscheidende Bedeutung fuer die biologischen Folgen aller chemischen Umweltgifte auf den Menschen.
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