Nach dem Chemikaliengesetz (ChemG) sind neu in den Verkehr zu bringende Stoffe anzumelden und nach der EU-Altstoffverordnung sog. Alte Stoffe auf ihre Gefährlichkeit hin zu bewerten. Das Bewertungsverfahren richtet sich nach dem "Technical Guidance Document in Support of Commission Directive 93/67/EEC on Risk Assessment for New Notified Substances and Commission Regulation (EC) 1488/94 on Risk Assessment for Existing Substances"(TGD). Das TGD schlägt in Fällen der nicht ausreichenden Datenlage für die Risikobewertung die Verwendung von Struktur-Wirkungsberechnungen für erste Gefährlichkeitsabschätzungen vor. Mit Hilfe dieser Struktur-Wirkungsbeziehungen ist es möglich, bestimmte Gefährlichkeitsmerkmale eines Stoffes, z.B. seine Ökotoxizität, aus der Struktur des Stoffes zu berechnen. Dazu werden aus der Struktur des Stoffes sog. Deskriptoren abgeleitet. Ein Beispiel für einen häufig verwendeten Deskriptor ist der Verteilungskoeffizient n-Oktanol/Wasser. Seit Ende der 80er Jahre wurde im Zuge von F+E-Vorhaben ein computergestütztes System durch die FHG-Schmallenberg aufgebaut. Seit Mitte 1997 ist das QSAR-System in den Dauerbetrieb übernommen worden. Im Bestand des Systems sind ca. 170 quantitative Struktur-Wirkungsbeziehungen. Ein regelmässiger Abgleich mit neuesten, in der entsprechenden Fachliteratur veröffentlichten Struktur-Wirkungsbeziehungen sichert die Aktualität des Systems. Das System wird von ca. 40 Anwendern genutzt. Der Nutzer soll eine komfortable Möglichkeit bekommen, validierte QSAR-Berechnungen computergestützt durchführen zu können. Die Übernahme von Strukturdaten aus der Datenbank ChemG sowie die freie Eingabe dieser Daten ist möglich. Basierend auf den eingegebenen Strukturen werden vom Programm die am besten geeigneten Modelle für den jeweiligen Endpunkt vorgeschlagen. Dem Benutzer steht es dann frei diese vorgeschlagenen Modelle oder andere im Programmpaket enthaltene Modelle zu benutzen. Das System ermöglicht dem Nutzer über die Eingabe bzw. das Einlesen von chemischen Strukturdaten die menügesteuerte Abfrage der Berechnungen und Ausgabe der Ergebnisse in verschiedene Windows-Anwendungen.
Checking the persistence of a chemical in the environment is extremely important. Regulations like REACH, the European one on chemicals, require the measurements or estimates of the half-life of the chemical in water, sediment, and soil. The use of non-testing methods, like quantitative structure-activity relationship (QSAR) models, is encouraged because it reduces costs and time. To our knowledge, there are very few freely available models for these properties and some are for specific chemical classes. Here, we present three new semi-quantitative models, one for each of the required environmental compartments (water, sediment, and soil). Using literature and REACH registration data, we developed three new counter-propagation artificial neural network models using the CPANNatNIC tool. We calculated the VEGA descriptors, and selected the relevant ones using an internal method in R based on the forward selection technique. The best model for each compartment was implemented in two open-source stand-alone tools, the VEGA platform, and the JANUS tool (https://www.vegahub.eu/). These models were also used by ECHA to build their PBT profiler available in the OECD QSAR toolbox (https://qsartoolbox.org/). Screening and prioritization are also our main target. The models perform well, with R2 always above 0.8 in training and validation. The only exception is the validation set of the soil compartment, with R2 0.68, that is above 0.8 only for compounds inside the applicability domain (automatically calculated by the system). The root mean square error (RMSE) is good, 0.34 or less in log units (again, for soil validation it is higher but it reaches 0.21 when considering only the compounds in the applicability domain). Compared with one of the most widely used tools, BIOWIN3, the proposed models give better results in terms of R2 and RMSE. For the classification, the performance is better for water and soil, and comparable or lower for sediment. © 2022 Elsevier
Das Projekt "Non-destructive characterization and monitoring of root structure and function at the rhizotron and field scale using spectral electrical impedance tomography (ImpTom)" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Eidgenössische Technische Hochschule Zürich, Departement Agrar- und Lebensmittelwissenschaften, Institut für Nutztierwissenschaften, Gruppe Physiologie und Tierhaltung durchgeführt. This subproject aims at the development of spectral electrical impedance tomography (EIT) as a non-destructive tool for the imaging, characterization and monitoring of root structure and function in the subsoil at the field scale. The approach takes advantage of the capacitive properties of the soil-root interface associated with induced electrical polarization processes at the root membrane. These give rise to a characteristic electrical signature (impedance spectrum), which is measurable in an imaging framework using EIT. In the first project phase, the methodology is developed by means of controlled rhizotron experiments in the laboratory. The goal is to establish quantitative relationships between characteristics of the measured impedance spectra and parameters describing root system morphology, root growth and activity in dependence on root type, soil type and structure (with/without biopores), as well as ambient conditions. Parallel to this work, sophisticated EIT inversion algorithms, which take the natural characteristics of root system architecture into account when solving the inherent inverse problem, will be developed and tested in numerical experiments. Thus the project will provide an understanding of electrical impedance spectra in terms of root structure and function, as well as specifically adapted EIT inversion algorithms for the imaging and monitoring of root dynamics. The method will be applied at the field scale (central field trial in Klein-Altendorf), where non-destructive tools for the imaging and monitoring of subsoil root dynamics are strongly desired, but at present still lacking.
Das Projekt "Bioökonomie International 2017: Bio-Fun - In silico Design und experimentelle Validierung von Inhibitoren der Chitin- und Chitosan-Biosynthese als Fungizide für einen nachhaltigen Pflanzenschutz" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Institut für Biologie und Biotechnologie der Pflanzen durchgeführt. Chitin ist ein Hauptbestandteil pilzlicher Zellwände, und seine enzymatische Umsetzung zu Chitosan ist ein Pathogenitätsfaktor vieler pflanzen- und tierpathogener Pilze. Die Biosynthesewege von Chitin und Chitosan sind somit vielversprechende Wirkorte für neuartige Fungizide, da sie einerseits unter verschiedenen Pilzgruppen weitverbreitet sind und andererseits weder in Pflanzen noch in höheren Tieren vorkommen. Chitin wird durch ein Transmembranprotein, die Chitin-Synthase, synthetisiert, während die Biosynthese des Chitosans ein zweistufiger Prozess ist, nämlich zunächst die Synthese des Chitins gefolgt von einer partiellen Deacetylierung zu Chitosan durch Chitin-Deacetylasen. Wir werden die Substratbindestellen dieser beiden Enzymklassen als Wirkorte für neuartige Fungizide nutzen, indem wir in silico nach passenden Substanzen suchen, die an diese Bindestellen andocken können. Zum einen werden wir Datenbanken von Naturstoffen mit passenden Algorithmen durchsuchen, zum anderen werden wir mit dem gleichen Ziel in silico Chitin-Analoga designen. Wir werden dabei moderne Methoden des in silico drug designs verwenden und QSAR Modelle erstellen. Die Entwicklung von Inhibitoren, die gegen beide Enzyme wirksam sind, sollte vor einer schnellen Resistenzbildung bei den Pathogenen schützen, da erst die passenden Mutationen beider Enzyme zu einem Selektionsvorteil in der Gegenwart des neuen Fungizids führen würden. Vielversprechende Moleküle werden von unseren indischen Kooperationspartnern synthetisiert werden, um ihre Bindungsaffinität und inhibitorische Wirkung gegenüber den Zielenzymen experimentell untersuchen zu können. Ebenso werden wir die pilzhemmende Wirkung dieser Substanzen in vitro überprüfen und schließlich ausgewählte Kandidaten auch hinsichtlich ihres Potentials als neuartige Pflanzenschutzmittel untersuchen. Langfristig sind darüber hinaus Verwertungen auch als Insektizide im Pflanzenschutz oder als Fungizide in der Medizin möglich.
Das Projekt "Teilprojekt C" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von geneXplain GmbH durchgeführt. ExITox-2 hat zum Ziel eine integrierte Teststrategie (IATA) zu entwickeln, die Tierversuche mit wiederholter inhalativer Verabreichung ersetzt. Der in ExITox-1 entwickelte Read across Ansatz soll weiterentwickelt werden. Neben der Gruppe der Vinylester sollen in ExITox-2 vier neue Gruppen, die Lungenfibrose bzw. Lungenentzündung verursachen, getestet werden. Neue Aspekte sind: i) Integration von in vitro Daten aus Toxv21; ii) Abschätzung der Toxikokinetik mit Hilfe von PBPK- und QSAR Modellen; iii) Unterscheidung von Genexpressionsveränderungen bei geringen und hohen Dosen; iv) Analyse der microRNA; v) Bestätigung der Genexpressionsänderungen durch RTqPCR. Zur besseren Darstellung der Ergebnisse werden Mastersignalwege entwickelt, um zellspezifische Antworten von generellen Stressantworten zu unterscheiden. Die Integration dieser Ergebnisse in eine Test- und Bewertungsstrategie (IATA) soll zur Einschätzung der Toxizität einer inhalierbaren Chemikalie ohne Tierversuch führen. AP1 Stoffauswahl: Zwei Stoffgruppen sollen zu 'Fibrosis' und 'Inflammation' ausgewählt werden (M1.2), sowie Literaturdaten zu den Leitstoffen und Analoga identifiziert werden (M1.3). AP5 Bioinformatik Für 'Hyperplasie', 'Fibrose' und 'Entzündung' werden master pathways erstellt (M 5.1). Differentiell exprimierte Gene (DEG) werden bestimmt (M 5.2). Mit Hilfe der upstream Analyse werden gewebespezifische Masterregulatoren identifiziert (M 5.5). Daraus werden RAX spezifische Profile erstellt (M 5.6). AP6: Transfer der experimentellen Daten und Modelle in die IATA. Es werden die biologischen Profile innerhalb der Stoffgruppe (intra-group) und unter den Stoffgruppen (inter-group) verglichen (M 6.2), sowie zur Ermittlung von AOP und generellen Stressantworten die Stoffgruppen-spezifischen Profile mit den Daten aus M5.1 abgeglichen (M 6.3). Die Ergebnisse des Projektes werden in eine Bewertungsstrategie (IATA) integriert (M 6.4).
Das Projekt "Teilprojekt B" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Göttingen, Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie, Institut für Bioinformatik durchgeführt. ExITox-2 hat zum Ziel eine integrierte Teststrategie (IATA) zu entwickeln, die Tierversuche mit wiederholter inhalativer Verabreichung ersetzen kann. Der in ExITox-1 entwickelte Read across (RAX) Ansatz soll weiterentwickelt werden, in welchem Stoffgruppen mit ähnlichem Wirkmechanismus (MoA) getestet werden. In ExITox-1 konnten drei Stoffgruppen anhand ihres biologischen Profils, unterschieden werden. Neben der Gruppe der Vinylester, sollen in ExITox-2 zwei neue Gruppen chemisch ähnlicher Stoffe. Vier neue Aspekte werden hinzugenommen: i) Abschätzung der Toxikokinetik mit Hilfe von PBPK- und QSAR Modellen; ii) Unterscheidung von Genexpressionsveränderungen bei geringen und hohen Dosen, um unspezifische Hochdosiseffekte zu erkennen; iii) Analyse der mRNA und microRNA, iv) Bestätigung der Genexpressionsveränderungen durch RTqPCR und zelltypische Antworten wie z.B. Zytokinausschüttung bei Entzündungsprozessen. Für die Erstellung einer IATA ist die Aufschlüsselung der zellulären Antwort auf toxikologische Substanzen unerlässlich. Die Aufgaben der UMG sollen hierbei vor allem bei der Analyse der Regulation der Genexpression liegen. Hierbei wird die transkriptionelle Regulation der differenziell exprimierten Gene (DEGs) im Hinblick auf einzelne Transkriptionsfaktoren und Interaktionen zwischen ihnen untersucht. Des Weiteren werden Enhancer bestimmt, die mit den gefundenen Promotoren der DEGs in Wechselwirkung treten und auch diese werden auf der Basis der an ihnen bindenden Transkriptionsfaktoren hin untersucht sowie zusätzlich die potentiellen Interaktionen zwischen Transkriptionsfaktoren gebunden an Enhancern mit TFs gebunden an Promotoren. Zusätzlich werden aus den Daten sowie durch eine weite Literaturauswertung lungenspezifische miRNAs ermittelt, die (falls sie einen potentiellen Marker darstellen) in spätere experimentelle Analyseschritte miteinbezogen werden.
Das Projekt "Teilprojekt A" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM) durchgeführt. ExITox-2 hat zum Ziel eine integrierte Teststrategie (IATA) zu entwickeln, die Tierversuche mit wiederholter inhalativer Verabreichung ersetzt. Das in ExITox-1 entwickelte Read Across (RAX) Konzept wird weiterentwickelt. Neben der Gruppe der Vinylester, werden vier neue Gruppen, die Lungenfibrose bzw. Entzündung verursachen, getestet. Neue Aspekte sind: Integration von in vitro Daten aus Toxv21; Abschätzung der Toxikokinetik mit Hilfe von PBPK- und QSAR Modellen; Unterscheidung von Genexpressionsveränderungen bei geringen und hohen Dosen; Analyse der microRNA; Bestätigung der Geneveränderungen durch RTqPCR. Mastersignalwege werden entwickelt und zellspezifische Antworten von Stressantworten unterschieden. Das Projekt gliedert sich in 6 Arbeitspakete (AP), zu denen ITEM wie folgt beiträgt: Die RAX Gruppen werden anhand der Lungeneffekte mit Hilfe der RepDose Datenbank ausgewählt. Chemische Ähnlichkeit, Daten aus Toxv21 und der PASS Software werden berücksichtigt (AP1). Die Absorption nach Inhalation wird mittels eines PBPK Models abgeschätzt. QSAR Modelle und experimentelle Daten werden soweit möglich berücksichtigt (AP2). Der apparenten Permeabilitätskoeffizient wird für die Leitstoffe der RAX-Gruppen bestimmt. Weiter werden A549 Zellen (AP3) und vitale Lungenschnitte (AP4) submerse oder luftgetragen wiederholt exponiert, um dosisabhängig Zytotoxizität zu testen, RNA zu isolieren und Expression der microRNA zu untersuchen. mRNA wird für genomweite Analysen zur Verfügung gestellt. Biomarker werden durch RTqPCR bestätigt (AP3). Die Ausschüttung relevanter Zytokine wird gemessen (AP4). Die experimentellen und modellierten Daten werden durch einen Vergleich mit den vorliegenden in vivo Daten in eine IATA integriert. Die Biomarkerinduktion wird untersucht, Hochdosiseffekte werden von ersten Veränderungen bei geringen Dosen unterschieden. Die biologischen Profile innerhalb und unter den RAX-Gruppen werden verglichen, Grenzen und Unsicherheiten der IATA dargestellt (AP6).
Das Projekt "P!B!T! und ED! - non-testing Methoden zur Vorhersage kritischer Eigenschaften unter REACH" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri durchgeführt. Im Rahmen der REACH-VO sind die Mitgliedstaaten aufgefordert mittels Dossiers regulierungsbedürftige Stoffe vorzuschlagen. Dazu müssen aus der Vielzahl der registrierten Stoffe oder noch zu registrierenden Stoffe u. a. jene mit aus Umweltsicht potentiell kritischen Eigenschaften herausgefiltert werden. Hinweise auf kritische Eigenschaften wie etwa Abbaubarkeit, Bioakkumulationspotential und Toxizität oder auch das endokrine Wirkpotenzial eines Stoffes können teilweise mithilfe von (quantitativen) Struktur-Wirkung-Beziehungen (QSAR -Methoden) und sogenannten Strukturalarmen z.T. bereits aus der chemischen Struktur abgeleitet werden. In dem Vorhaben sollen die Ergebnisse eines Vorläuferprojektes weiter ausgebaut werden. In dem 2015 abgeschlossenen Projekt (UFOPlan FKZ 3713 63 414) wurden bisher wenig beachtete Strukturalarme (z.B. für Trinkwasserrelevanz) und QSAR Methoden genutzt, um aus einem großen Stoffpool Stoffe mit potentiell kritischen Eigenschaften herauszufiltern. Hierzu wurde ein sogenanntes Konsensus-Modell entwickelt, welches verschiedene QSAR und Read-across Modelle beinhaltet und zu einem globalen Bewertungsparameter für eine zu testende Substanz zusammenfasst. Dabei liegt ein Schwerpunkt auch in der Dokumentation der QSAR Ergebnisse, da REACH hier hohe Anforderungen stellt. Das hier geplante Vorhaben soll die Modelle des Vorläuferprojektes erweitern (z.B. um Strukturalarme und Modelle zu endokrinen Eigenschaften von Substanzen) und verfeinern und in eine Nutzerplattform integrieren. So soll ein für das UBA nutzbares Tool entstehen, das ein 'multi criteria decision making' bei der Auswahl besonders regulierungsbedürftiger Stoffe unter REACH unterstützt und dabei besonders auf die Vermeidung von 'falsch positiven' Stoffen ausgelegt ist. Solche Stoffe, die fälschlicherweise durch das System als kritische Stoffe identifiziert werden, würden eine effiziente und ressourcenschonende Wahrnehmung der UBA Aufgaben unter REACH behindern. Das Ergebnis ist besonders für die Erfassung von Kandidaten für die Stoffbewertung interessant. Diese wird für Stoffe mit geringeren Tonnagen und dementsprechend begrenzterer Datenlage innerhalb von REACH zunehmend an Bedeutung gewinnen. Außerdem erlaubt die qualifizierte Anwendung geeigneter QSAR-Methoden die Identifizierung von SVHCs anhand eines Weight-of-Evidence-Approachs.
Das Projekt "REACH - Screening nach potentiellen Endokrinen Disruptoren" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung GmbH durchgeführt. Im Rahmen der EU Chemikalienverordnung REACH haben sich die Europäischen Mitgliedsstaaten mit der 'Roadmap 2020' verpflichtet bis 2020 zu prüfen, welche Stoffe aufgrund der ihnen innewohnenden gefährlichen Eigenschaften gefährlichkeitsbasiert reguliert werden sollten, da sie als besonders besorgniserregend gelten. Hierzu gehören auch Stoffe, die auf das Hormonsystem des Menschen und Organismen in der Umwelt wirken. Als wichtiger Industriestandort hat sich Deutschland verpflichtet einen großen Anteil dieser Prüfungen zu übernehmen. Für den größten Teil der registrierten Stoffe liegen jedoch keine Informationen über eine mögliche hormonelle Wirkung vor, da diese Daten im Rahmen der Registrierungen nicht explizit geliefert werden müssen. In diesem Vorhaben soll deshalb mit einfachen Alternativansätzen wie in vitro Studien, Struktur-Wirkungsanalysen (QSAR) sowie Literaturstudien in einem Screening geprüft werden, welche der registrierten Stoffe eine hormonelle Wirkweise haben könnten. Die Ergebnisse des Vorhabens dienen dazu potentiell besonders besorgniserregende Stoffe zu identifizieren.
Das Projekt "Unterstützung der Nutzung von computergestützten Berechnungen wie quantitative Struktur-Wirkung-Beziehungen (QSAR Methoden) zur Vermeidung von Tierversuchen unter REACH" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM) durchgeführt. Die REACH Verordnung fördert die Nutzung alternativer Methoden zur Vermeidung von Tierversuchen. Zu diesen Methoden gehören auch computergestützte Berechnungen wie quantitative Struktur-Wirkungsbeziehungen (QSAR Methoden). In der Praxis werden diese jedoch selten oder falsch angewandt. Ursachen sind häufig mangelnde Expertise, unzureichende Dokumentation und die Unsicherheit darüber, ob und wann QSAR Ergebnisse als Versuchsersatz verwendet werden dürfen. Ziel des Vorhabens ist es hier Unterstützung zu leisten. Durch Einbeziehung der Anwender und Entwickler in Form von Workshops soll sowohl die Akzeptanz der Anwendung von QSAR Methoden als auch die Expertise zur Bewertung ihrer Verlässlichkeit gestärkt werden. Dabei steht nicht so sehr die Wissensvermittlung im Vordergrund. Vielmehr sollen zusammen mit Entwicklern und Anwendern Vorschläge entwickelt werden, wie die Verlässlichkeit von QSAR Ergebnissen für die regulatorische Bewertung angemessen und effizient dokumentiert werden können.
| Origin | Count |
|---|---|
| Bund | 41 |
| Type | Count |
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| Förderprogramm | 39 |
| unbekannt | 2 |
| License | Count |
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| geschlossen | 1 |
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| Topic | Count |
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| Boden | 26 |
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| Weitere | 41 |