Nach dem Chemikaliengesetz (ChemG) sind neu in den Verkehr zu bringende Stoffe anzumelden und nach der EU-Altstoffverordnung sog. Alte Stoffe auf ihre Gefährlichkeit hin zu bewerten. Das Bewertungsverfahren richtet sich nach dem "Technical Guidance Document in Support of Commission Directive 93/67/EEC on Risk Assessment for New Notified Substances and Commission Regulation (EC) 1488/94 on Risk Assessment for Existing Substances"(TGD). Das TGD schlägt in Fällen der nicht ausreichenden Datenlage für die Risikobewertung die Verwendung von Struktur-Wirkungsberechnungen für erste Gefährlichkeitsabschätzungen vor. Mit Hilfe dieser Struktur-Wirkungsbeziehungen ist es möglich, bestimmte Gefährlichkeitsmerkmale eines Stoffes, z.B. seine Ökotoxizität, aus der Struktur des Stoffes zu berechnen. Dazu werden aus der Struktur des Stoffes sog. Deskriptoren abgeleitet. Ein Beispiel für einen häufig verwendeten Deskriptor ist der Verteilungskoeffizient n-Oktanol/Wasser. Seit Ende der 80er Jahre wurde im Zuge von F+E-Vorhaben ein computergestütztes System durch die FHG-Schmallenberg aufgebaut. Seit Mitte 1997 ist das QSAR-System in den Dauerbetrieb übernommen worden. Im Bestand des Systems sind ca. 170 quantitative Struktur-Wirkungsbeziehungen. Ein regelmässiger Abgleich mit neuesten, in der entsprechenden Fachliteratur veröffentlichten Struktur-Wirkungsbeziehungen sichert die Aktualität des Systems. Das System wird von ca. 40 Anwendern genutzt. Der Nutzer soll eine komfortable Möglichkeit bekommen, validierte QSAR-Berechnungen computergestützt durchführen zu können. Die Übernahme von Strukturdaten aus der Datenbank ChemG sowie die freie Eingabe dieser Daten ist möglich. Basierend auf den eingegebenen Strukturen werden vom Programm die am besten geeigneten Modelle für den jeweiligen Endpunkt vorgeschlagen. Dem Benutzer steht es dann frei diese vorgeschlagenen Modelle oder andere im Programmpaket enthaltene Modelle zu benutzen. Das System ermöglicht dem Nutzer über die Eingabe bzw. das Einlesen von chemischen Strukturdaten die menügesteuerte Abfrage der Berechnungen und Ausgabe der Ergebnisse in verschiedene Windows-Anwendungen.
Das Projekt "Teilprojekt C" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von geneXplain GmbH durchgeführt. ExITox-2 hat zum Ziel eine integrierte Teststrategie (IATA) zu entwickeln, die Tierversuche mit wiederholter inhalativer Verabreichung ersetzt. Der in ExITox-1 entwickelte Read across Ansatz soll weiterentwickelt werden. Neben der Gruppe der Vinylester sollen in ExITox-2 vier neue Gruppen, die Lungenfibrose bzw. Lungenentzündung verursachen, getestet werden. Neue Aspekte sind: i) Integration von in vitro Daten aus Toxv21; ii) Abschätzung der Toxikokinetik mit Hilfe von PBPK- und QSAR Modellen; iii) Unterscheidung von Genexpressionsveränderungen bei geringen und hohen Dosen; iv) Analyse der microRNA; v) Bestätigung der Genexpressionsänderungen durch RTqPCR. Zur besseren Darstellung der Ergebnisse werden Mastersignalwege entwickelt, um zellspezifische Antworten von generellen Stressantworten zu unterscheiden. Die Integration dieser Ergebnisse in eine Test- und Bewertungsstrategie (IATA) soll zur Einschätzung der Toxizität einer inhalierbaren Chemikalie ohne Tierversuch führen. AP1 Stoffauswahl: Zwei Stoffgruppen sollen zu 'Fibrosis' und 'Inflammation' ausgewählt werden (M1.2), sowie Literaturdaten zu den Leitstoffen und Analoga identifiziert werden (M1.3). AP5 Bioinformatik Für 'Hyperplasie', 'Fibrose' und 'Entzündung' werden master pathways erstellt (M 5.1). Differentiell exprimierte Gene (DEG) werden bestimmt (M 5.2). Mit Hilfe der upstream Analyse werden gewebespezifische Masterregulatoren identifiziert (M 5.5). Daraus werden RAX spezifische Profile erstellt (M 5.6). AP6: Transfer der experimentellen Daten und Modelle in die IATA. Es werden die biologischen Profile innerhalb der Stoffgruppe (intra-group) und unter den Stoffgruppen (inter-group) verglichen (M 6.2), sowie zur Ermittlung von AOP und generellen Stressantworten die Stoffgruppen-spezifischen Profile mit den Daten aus M5.1 abgeglichen (M 6.3). Die Ergebnisse des Projektes werden in eine Bewertungsstrategie (IATA) integriert (M 6.4).
Checking the persistence of a chemical in the environment is extremely important. Regulations like REACH, the European one on chemicals, require the measurements or estimates of the half-life of the chemical in water, sediment, and soil. The use of non-testing methods, like quantitative structure-activity relationship (QSAR) models, is encouraged because it reduces costs and time. To our knowledge, there are very few freely available models for these properties and some are for specific chemical classes. Here, we present three new semi-quantitative models, one for each of the required environmental compartments (water, sediment, and soil). Using literature and REACH registration data, we developed three new counter-propagation artificial neural network models using the CPANNatNIC tool. We calculated the VEGA descriptors, and selected the relevant ones using an internal method in R based on the forward selection technique. The best model for each compartment was implemented in two open-source stand-alone tools, the VEGA platform, and the JANUS tool (https://www.vegahub.eu/). These models were also used by ECHA to build their PBT profiler available in the OECD QSAR toolbox (https://qsartoolbox.org/). Screening and prioritization are also our main target. The models perform well, with R2 always above 0.8 in training and validation. The only exception is the validation set of the soil compartment, with R2 0.68, that is above 0.8 only for compounds inside the applicability domain (automatically calculated by the system). The root mean square error (RMSE) is good, 0.34 or less in log units (again, for soil validation it is higher but it reaches 0.21 when considering only the compounds in the applicability domain). Compared with one of the most widely used tools, BIOWIN3, the proposed models give better results in terms of R2 and RMSE. For the classification, the performance is better for water and soil, and comparable or lower for sediment. © 2022 Elsevier
Das Projekt "Validierung von QSAR-Modellen zur Abschätzung des Atmosphärischen Abbaus mit einem Datensatz von ca. 750 Stoffen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Oekologie durchgeführt. Es wurden die Ergebnisse von vier Abschätzmethoden für die wesentlichste Abbaureaktion organischer Chemikalien in der Atmosphäre (die Reaktion mit Hydroxylradikalen) mit experimentellen Daten verglichen. Der Datensatz umfasste ca. 760 Substanzen. Die AOP-Methode, die zur Zeit in der Chemikalienbewertung eingesetzt wird, wird häufig kritisiert, da sie methodisch nicht sauber entwickelt wurde. Es zeigte sich jedoch, dass die anderen Methoden zu keiner besseren Vorhersage führen. Da auf der anderen Seite der Aufwand für die Durchführung der alternativen Methoden erheblich höher als für AOP ist, kann keine Empfehlung für eine Ersatz der AOP-Programms ausgesprochen werden.
Das Projekt "Teilprojekt C" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Göttingen, Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie, Institut für Bioinformatik durchgeführt. Ziel des Projekts ist es, eine integrierte Teststrategie (ITS) für die Risikobewertung von humaner Atemwegs-Toxizität als Ersatz für Tierversuche zu entwickeln. Es werden Chemikalien mit unterschiedlicher Wirkungsweise ausgewählt und mit zellulären menschlichen in vitro Systemen getestet, um Routen-spezifische Biomarker zu identifizieren. Genomweite Transkriptom-Analysen nebst Data-Mining und QSAR Prognosen werden in diesen Modellen ausgeführt und mit Methoden der Bioinformatik ausgewertet. Ferner werden strukturell verwandte Chemikalien getestet, um die Möglichkeit zu untersuchen, ob das Testsystem cross reads unterstützt. Das Institut für Bioinformatik an der UMG beteiligt sich an WP 1: Identifizierung von 3 Verbindungen mit unterschiedlichen Wirkmechanismus und jeweils 2 'ähnlichen' Verbindungen durch Datenbank-Recherchen und Transkriptom-Analysen; hier wird in erster Linie das regulatorische Netzwerk der in Frage stehenden Zelltypen beigesteuert (s. WP5), auf dessen Grundlage Partner 6 (geneXplain) Schlüsselregulatoren für die weitere Analyse und Selektion identifiziert. Der Hauptbeitrag liegt bei WP5: Identifizierung der relevanten toxischen Mechanismen und Entwicklung eines ITS-Konzepts: Integration und upstream-Analyse der Transkriptom-Daten, Identifizierung von potentiellen Master-Regulatoren und Biomarkern. Es werden regulatorische Netzwerke konstruiert (Task 5.1.1). Darüber hinaus wird Input zu allen weiteren Aufgaben in WP5 geleistet.
Das Projekt "Teilprojekt B" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Göttingen, Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie, Institut für Bioinformatik durchgeführt. ExITox-2 hat zum Ziel eine integrierte Teststrategie (IATA) zu entwickeln, die Tierversuche mit wiederholter inhalativer Verabreichung ersetzen kann. Der in ExITox-1 entwickelte Read across (RAX) Ansatz soll weiterentwickelt werden, in welchem Stoffgruppen mit ähnlichem Wirkmechanismus (MoA) getestet werden. In ExITox-1 konnten drei Stoffgruppen anhand ihres biologischen Profils, unterschieden werden. Neben der Gruppe der Vinylester, sollen in ExITox-2 zwei neue Gruppen chemisch ähnlicher Stoffe. Vier neue Aspekte werden hinzugenommen: i) Abschätzung der Toxikokinetik mit Hilfe von PBPK- und QSAR Modellen; ii) Unterscheidung von Genexpressionsveränderungen bei geringen und hohen Dosen, um unspezifische Hochdosiseffekte zu erkennen; iii) Analyse der mRNA und microRNA, iv) Bestätigung der Genexpressionsveränderungen durch RTqPCR und zelltypische Antworten wie z.B. Zytokinausschüttung bei Entzündungsprozessen. Für die Erstellung einer IATA ist die Aufschlüsselung der zellulären Antwort auf toxikologische Substanzen unerlässlich. Die Aufgaben der UMG sollen hierbei vor allem bei der Analyse der Regulation der Genexpression liegen. Hierbei wird die transkriptionelle Regulation der differenziell exprimierten Gene (DEGs) im Hinblick auf einzelne Transkriptionsfaktoren und Interaktionen zwischen ihnen untersucht. Des Weiteren werden Enhancer bestimmt, die mit den gefundenen Promotoren der DEGs in Wechselwirkung treten und auch diese werden auf der Basis der an ihnen bindenden Transkriptionsfaktoren hin untersucht sowie zusätzlich die potentiellen Interaktionen zwischen Transkriptionsfaktoren gebunden an Enhancern mit TFs gebunden an Promotoren. Zusätzlich werden aus den Daten sowie durch eine weite Literaturauswertung lungenspezifische miRNAs ermittelt, die (falls sie einen potentiellen Marker darstellen) in spätere experimentelle Analyseschritte miteinbezogen werden.
Das Projekt "Teilprojekt A" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM) durchgeführt. ExITox-2 hat zum Ziel eine integrierte Teststrategie (IATA) zu entwickeln, die Tierversuche mit wiederholter inhalativer Verabreichung ersetzt. Das in ExITox-1 entwickelte Read Across (RAX) Konzept wird weiterentwickelt. Neben der Gruppe der Vinylester, werden vier neue Gruppen, die Lungenfibrose bzw. Entzündung verursachen, getestet. Neue Aspekte sind: Integration von in vitro Daten aus Toxv21; Abschätzung der Toxikokinetik mit Hilfe von PBPK- und QSAR Modellen; Unterscheidung von Genexpressionsveränderungen bei geringen und hohen Dosen; Analyse der microRNA; Bestätigung der Geneveränderungen durch RTqPCR. Mastersignalwege werden entwickelt und zellspezifische Antworten von Stressantworten unterschieden. Das Projekt gliedert sich in 6 Arbeitspakete (AP), zu denen ITEM wie folgt beiträgt: Die RAX Gruppen werden anhand der Lungeneffekte mit Hilfe der RepDose Datenbank ausgewählt. Chemische Ähnlichkeit, Daten aus Toxv21 und der PASS Software werden berücksichtigt (AP1). Die Absorption nach Inhalation wird mittels eines PBPK Models abgeschätzt. QSAR Modelle und experimentelle Daten werden soweit möglich berücksichtigt (AP2). Der apparenten Permeabilitätskoeffizient wird für die Leitstoffe der RAX-Gruppen bestimmt. Weiter werden A549 Zellen (AP3) und vitale Lungenschnitte (AP4) submerse oder luftgetragen wiederholt exponiert, um dosisabhängig Zytotoxizität zu testen, RNA zu isolieren und Expression der microRNA zu untersuchen. mRNA wird für genomweite Analysen zur Verfügung gestellt. Biomarker werden durch RTqPCR bestätigt (AP3). Die Ausschüttung relevanter Zytokine wird gemessen (AP4). Die experimentellen und modellierten Daten werden durch einen Vergleich mit den vorliegenden in vivo Daten in eine IATA integriert. Die Biomarkerinduktion wird untersucht, Hochdosiseffekte werden von ersten Veränderungen bei geringen Dosen unterschieden. Die biologischen Profile innerhalb und unter den RAX-Gruppen werden verglichen, Grenzen und Unsicherheiten der IATA dargestellt (AP6).
Das Projekt "Teilprojekt B" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Freiburg, Institut für Physik, In Sliico Toxicology Arbeitsgruppe durchgeführt. Ziel ist die Entwicklung einer integrierten Teststrategie (ITS) zur Bewertung des menschlichen Gesundheitsrisikos durch Toxizität bei wiederholter inhalativer Exposition. Die ITS wird routenspezifische Biomarker und Ergebnisse von Datenrecherchen und QSAR-Vorhersagen beinhalten. Hauptaufgabe ist die Anwendung von in-silico Methoden zur Deskriptorenberechnung und Vorhersage von Verbindungen, sowie die Anbindung an Datenbanksysteme. Dies beinhaltet die Bereitstellung der RepDose Datenbank als OpenTox Datenservice und die Entwicklung einer OpenTox-kompatiblen Schnittstelle um einfachen Zugriff auf die PubChemDatenbank zu erreichen. Der existierende OpenTox Algorithmus-Service wird geprüft und gegebenenfalls erweitert um z.B. die fehlenden Endpunkte-Werte in der Repdose-Datenbank durch Vorhersage mit Lazar aufzufüllen und Endpunkt-spezifische, strukturelle Fragmente für die drei ausgewählten Modellsubstanzen zu generieren. Des Weiteren wird ein Auswertungs-Service für ex vivo und in vitro Testdaten bereitgestellt, unter Verwendung und Anpassung des vorhandenen ToxBank Investigation Services.
Das Projekt "Teilprojekt A" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM) durchgeführt. Ziel ist die Entwicklung einer integrierten Teststrategie (ITS) zur Bewertung des menschlichen Gesundheitsrisikos durch Toxizität bei wiederholter inhalativer Exposition. Die ITS wird routenspezifische Biomarker und Ergebnisse von Datenrecherchen und QSAR-Vorhersagen beinhalten. Strukturverwandte Chemikalien werden zusätzlich getestet, um zu prüfen, ob das System Read-Across zulässt. Drei Modellsubstanzen werden ausgewählt, deren In-vivo-Daten (zum Transkriptom und Studien zur wiederholten Verabreichung) unterschiedliche Wirkungsweisen vermuten lassen. Untersucht werden das toxikologische Profil (besonders Zielorgane und Effekte) und die Metabolite dieser Modellsubstanzen. Je Modellsubstanz werden zwei 'ähnliche' Substanzen ausgewählt. Durch ex-vivo-Tests in Lungengewebe (Precision-cut lung slices, PCLS) sollen die Zytotoxizität (z.B. LDH- oder Wst-1-Assay) und pro-inflammatorische Zytokine untersucht sowie genomweite Transkriptomanalysen durchgeführt werden. In Folge wird eine geeignete humane Lungenzellinie für In-vitro-Tests ausgewählt, daran Zytotoxizitätstests zur Dosisfindung und ebenfalls Transkriptomanalysen durchgeführt. Entsprechend der dadurch identifizierten Wirkmechanismen werden anschließend ausgewählte funktionelle Assays zur Validierung durchgeführt (z.B. Entzündung, oxidativer Stress, Transkriptionsfaktoren). Die Erkenntnisse sollen in eine ITS integriert und die Prädiktivität der Biomarker im Hinblick auf regulatorische Entscheidungen evaluiert werden.
Das Projekt "Teilprojekt D" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von geneXplain GmbH durchgeführt. Ziel des Projekts ist es, eine integrierte Teststrategie (ITS) für die Risikobewertung von humaner Atemwegs-Toxizität als Ersatz für Tierversuche zu entwickeln. Es werden Chemikalien mit unterschiedlicher Wirkungsweise ausgewählt und mit zellulären menschlichen in vitro Systemen getestet, um Routen-spezifische Biomarker zu identifizieren. Genomweite Transkriptom-Analysen nebst Data-Mining und QSAR Prognosen werden in diesen Modellen ausgeführt und mit Methoden der Bioinformatik ausgewertet. Ferner werden strukturell verwandte Chemikalien getestet, um die Möglichkeit zu untersuchen, ob das Testsystem cross reads unterstützt. Genexplain beteiligt sich hauptsächlich an: WP 1: Identifizierung von 3 Verbindungen mit unterschiedlichen Wirkmechanismus und jeweils 2 'ähnlichen' Verbindungen durch Datenbank-Recherchen und Transkriptom-Analysen; WP3: Evaluation des Modus der Toxizität auf zellulärer Ebene mit entsprechenden menschlichen Lunge Zelllinien; Generierung von genomweiten Transkriptom-Daten in menschlichen in vitro Lungen-Systemen; WP4: Integration aller projektspezifischen Daten in einer Projektdatenbank, Daten-Management-System; WP5: Identifizierung der relevanten toxischen Mechanismen und Entwicklung eines ITS-Konzepts: Integration und upstream-Analyse der Transkriptom-Daten, Identifizierung von potentiellen Master-Regulatoren und Biomarkern.
| Origin | Count |
|---|---|
| Bund | 45 |
| Type | Count |
|---|---|
| Förderprogramm | 42 |
| unbekannt | 3 |
| License | Count |
|---|---|
| open | 42 |
| unknown | 3 |
| Language | Count |
|---|---|
| Deutsch | 43 |
| Englisch | 20 |
| Resource type | Count |
|---|---|
| Keine | 29 |
| Webseite | 16 |
| Topic | Count |
|---|---|
| Boden | 28 |
| Lebewesen & Lebensräume | 40 |
| Luft | 24 |
| Mensch & Umwelt | 45 |
| Wasser | 24 |
| Weitere | 44 |