Ziel dieses Vorhabens ist die Untersuchung von molekularen Signaturen für Lungenkrebs im Tumorgewebe von Uranbergarbeitern in Abhängigkeit von Strahlung, Arsenbelastung, Silikose und Zelltyp mittels statistischer Klassifikationsverfahren. Insgesamt konnten 147 nach Expositionshöhe und Zelltyp ausgewählte Lungenkrebsfälle aus dem Wismut-Sektionsarchiv gezogen werden. Von 30 anhand von Literaturstudien ausgewählten Kandidatenproteinen konnten 22 Proteine erfolgreich immunhistochemisch bestimmt werden. Aufgrund der begrenzten Materialeigenschaften (paraffin-eingebettete Archivproben mit langwährender Formalinfixierung) konnten keine array-basierten Verfahren eingesetzt werden. Für jeden einzelnen Marker und für das Set aller Marker wurden die Klassifikationseigenschaften für die entsprechenden molekularen Signaturen ermittelt. In dieser Klassifikationsanalyse konnte gezeigt werden, dass der im Zytoplasma lokalisierte Hypoxia-Inducible Factor-1α HIF1A und der nukleäre Marker NKX2-1 eine hinreichend gute Diskriminierung der drei wichtigsten Zelltypen von Lungenkrebs ermöglichen. Es ließen sich jedoch mit den ausgewählten und erfolgreich etablierten Markern keine Signaturen von Exposition oder Silikose in den Tumoren nachweisen. Aus anderen Untersuchungen mit dem Wismut-Sektionsarchiv zeigte sich, dass Silikose und Exposition mit einer Verschiebung der Anteile der Subtypen assoziiert sind. Dieses Ergebnis ist unter dem Gesichtspunkt, dass bei der Krebsentstehung Schlüsselprozesse der Lungenentwicklung rekapituliert werden, verständlich. Die Organentwicklung ist sehr präzise ‚programmiert‘. Bestimmte Stammzellkompartimente erhalten danach zwar expositionsabhängig Signale zur Geweberegeneration, jedoch läuft demnach die Geweberegeneration nach einem relativ festen Programm ab. Bei der Krebsentstehung sind diese Regenerationsprozesse gestört, jedoch das ist Ausmaß der Störung nicht anhand der hier ausgewählten Marker erkennbar. Die Studie konnte die Geeignetheit der Archivproben für immunhistochemische Expressionsanalysen von zahlreichen Proteinen demonstrieren. Im Rahmen der 22 auswertbaren Proteine war es möglich, eine gute Zuordnung von Tumorsubtypen zu erreichen. Die Markerfärbungen deuten auf den aberranten Ablauf von „Standardprogrammen“ der Lungenentwicklung im Krebsgewebe hin.
Das Projekt "Lungenkrebsrisiko bei Uranbergarbeitern - Welchen Einfluß hat die zusätzliche Belastung durch Quarz- und Asbeststaub?" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin durchgeführt. Über den monokausalen Zusammenhang zwischen einer Radonexposition und dem Lungenkrebs bzw. zwischen einer Exposition gegenüber silikogenen Stäuben und Lungenkrebs gibt es schon eine Reihe an wissenschaftlichen Erkenntnissen. Über die Wechselwirkungen verschiedener beruflicher Noxen gibt es, wie auch in diesem Falle, bisher jedoch nur sehr spärliche bzw. gar keine Informationen. In den Berufskrankheitenverfahren ist, dem in der BK-Verordnung implizit angenommenen monokausalen Zusammenhang zwischen beruflicher Exposition und Berufskrankheit Rechnung tragend, auch nur die Entschädigung des Versicherten nach einer BK-Ziffer möglich. Nach dem BSG-Urteil vom 12.06.1990 (2 RU 14/90) wird jedoch in Zukunft eine BK-Entschädigung auch dann möglich sein, wenn jeweils die einzelne Noxe für sich allein zwar noch keine versicherungsrechtlich ausreichende Kausalität für die Entstehung der Erkrankung anbringt, wohl aber im gemeinsamen Zusammenwirken. Für die praktische Umrechnung dieses Urteils bedarf es somit noch einer Reihe von wissenschaftlichen Untersuchungen. Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie mit detaillierten Angaben zur Arbeits- und Raucheranamnese der Probanden wird gegenwärtig im GSF-Institut für Epidemiologie das Lungenkrebsrisiko durch Radon-Folgeprodukte (RnFP) abgeschätzt. Unter Hinzunahme der Informationen, die sich aus den Silikose-Akten und vor allem aus den im GDAW archivierten Röntgenbildern gewinnen lassen, kann der Forschungsansatz auch auf Wechselwirkungen zwischen RnFP einerseits und Quarzstaub sowie Asbest andererseits erweitert werden. Das kanzerogene Risikopotential von Quarzstaub wird gegenwärtig auch international sehr heiß diskutiert. Ziel des Projektes ist es, das Lungenkrebsrisiko durch ein kombinierte Wirkung von RnFP Quarzstaub und Asbest quantitativ zu beschreiben. Die umfassenden probandenbezogenen Daten, die sowohl aus persönlichen Angaben des Probenden als auch aus den Unterlagen des GDAW stammen, bieten möglicherweise darüber hinaus die Chance, zwischen einem multiplikativen und einem additiven Modellansatz zu differenzieren.
Das Projekt "Untersuchungen auf dem Gebiet der Staub- und Silikosebekaempfung" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Düsseldorf, Medizinisches Institut für Umwelthygiene durchgeführt. Ziel des Projektes ist die Klaerung von Wirkungsmechanismen bei der Silikoseentstehung durch in vivo und in vitro Untersuchungen. In diesem Zusammenhang sollen insbesondere Untersuchungen zur Rolle des Immunsystems beim Menschen im Vordergrund stehen, wobei der Suche nach fruehen und spezifischen Markern eine besondere Bedeutung zukommt. Die Hypothese, das spezielle Zytokine bei der Entstehung und Progression von Silikose beteiligt sind, wird anhand von Fall-Kontroll-Studien und mit Hilfe der in vitro Vollblutkultur geprueft.
Das Projekt "Bestimmung des Gehalts an faserfoermigen Staeuben in der Luft und in den Lungen verstorbener Personen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Düsseldorf, Medizinisches Institut für Umwelthygiene durchgeführt.
Das Projekt "Einfluss von Quarzstaub auf die Entstehung von Bronchialkarzinomen bei Beschäftigten der WISMUT" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Bochum, Berufsgenossenschaftliches Forschungsinstitut für Arbeitsmedizin durchgeführt. Anlass/Ziel: Quarzfeinstaub wurde als krebserzeugend für den Menschen eingestuft. Der Ärztliche Sachverständigenbeirat hat 2001 empfohlen, Lungenkrebs durch Einwirkung von Quarzfeinstaub bei nachgewiesener Silikose oder Silikotuberkulose als neue Berufskrankheit 4112 anzuerkennen. Vor diesem Hintergrund soll die Einstufung der krebserzeugenden Wirkung von Quarzfeinstaub geprüft werden. Offene Forschungsfragen sind hierbei: Dosis-Wirkungs-Beziehung bei geringen Staubbelastungen Rolle der Silikose als Begleiterkrankung oder zusätzlicher Risikofaktor Assoziation mit der Entstehung unterschiedlicher histologischer Subtypen Synkanzerogenese von Quarzstaub mit Arsen, Strahlung und weiteren Faktoren Methoden: Expositionsbewertung und statistische Datenanalyse der Dosis-Wirkungsbeziehung von Quarzfeinstaub und Lungenkrebsrisiko nach Fall-Subgruppen unter Nutzung der WISMUT-Datenbank, der Berufsanamnesen und einer Job-Expositions-Matrix zur Abschätzung der Exposition gegenüber Quarzfeinstaub, Gesamtstaub, Strahlung und Arsen auf die histologischen Subtypen von Lungenkrebs unter Berücksichtigung von Silikose und Silikotuberkulose. Prüfung der Verwendbarkeit von modernen molekularbiologischen Methoden zur Analyse des historischen Probenmaterials. In Abhängigkeit von der Verwendbarkeit sollen dann Untersuchungen von Proteinexpressionsmustern und möglichen charakteristischen genomischen Defektmustern im Tumorgewebe erfolgen. Konsequenzen: Dosis-Wirkungsbeziehungen von Quarzfeinstaub, Rolle der Silikose und der Mechanismen bei der Entstehung von Lungenkrebs.
Das Projekt "Identifizierung der Faktoren, die fuer die Fibrosierung nach Quarzbelastung verantwortlich sind" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Düsseldorf, Medizinisches Institut für Umwelthygiene durchgeführt. Inzuchtstaemme der Maus wurden hinsichtlich der Fibrosebildung nach Quarzinjektion verglichen. Ein High- und ein Low-Responder-Stamm wurden identifiziert. In beiden Staemmen kam es zu einer gleich starken Zunahme des Gewichts des Popliteallymphknotens und der B- und T-Lymphozyten darin. Quarztypische Areale, die Fibroseherde darstellen, waren beim High-Responder stark ausgepraegt, beim Low-Responder nicht. Die Anfaerbung mit monoklonalen Antikoerpern gegen Aktivierungsmarker zeigte, dass die Makrophagen des High-Responders stark aktiviert waren, die des Low-Responders dagegen kaum. Auch nach inhalativer Quarzbelastung fanden sich beim High-Respnder starke fibrotische Veraenderungen beim Low-Responder dagegen nur geringe. Nach i.p. Quarzinjektion wurden die Peritonealzellen (sie enthalten viele Makrophagen) hinsichtlich der mRNA fibrogener Zytokine mittels PCR untersucht. Waehrend die Peritonealzellen des High-Responders viel mRNA von IL1, IL6 und TNF-alpha enthielten, war dies beim Low-Responder nicht der Fall. Die Ausbildung silikotischer Veraenderungen erwies sich als T-zellunabhaengig. Offensichtlich wirkt Quarz direkt auf Makrophagen. Waehrend die Makrophagen des High-Responders durch Quarz stimuliert werden und vermehrt fibrogene Zytokine bilden, ist dies beim Low-Responder nicht der Fall.
Das Projekt "Staub- und Silikosebekämpfung XVII - Verbesserung der Arbeitsumweltbedingungen unter neuen Rahmenbedingungen -" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Deutsche Montan Technologie GmbH durchgeführt. Zielsetzung: Ziel ist der bestmögliche Schutz der Beschäftigten vor Berufskrankheiten. Dies ist nicht mehr allein die Silikose, sondern inzwischen auch die chronische Bronchitis. Auch die Krebserkrankung (Lungenkrebs) ist gegebenenfalls in Betracht zu ziehen. Ein weiteres Ziel ist die Erforschung der Bedeutung der Entzündungsreaktion und Fibröse für die Entstehung von Lungenkrebs. Arbeitsprogramm: I. AP: Staubbekämpfung: - Untersuchungen zur Verringerung der Staubentstehung und Staubbelastung durch technische Maßnahmen der Staubbekämpfung. - Untersuchungen in den Jahren 2000-2002 gemäß Arbeitsprogramm der 'Arbeitsgemeinschaft Staub- und Silikosebekämpfung Nordrhein-Westfalen' gemäß der Beschlußfassung auf der Sitzung am 20.08.1999. II. AP: Biologische Wirkung von Staub: - Untersuchungen zur Wirkung von Grubenstäuben auf den Menschen. - Untersuchungen in den Jahren 2000-2002 gemäß Arbeitsprogramm der 'Arbeitsgemeinschaft Staub- und Silikosebekämpfung Nordrhein-Westfalen' gemäß der Beschlußfassung auf der Sitzung am 20.08.1999.
Das Projekt "Immuntoxische Wirkungen von Asbestfasern und neueren mineralischen Ersatzfasern auf die Funktion von Makrophagen und Lymphozyten" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Marburg, Institut für Immunologie durchgeführt. Das laengere Einatmen von Staub kann zu schweren Lungenerkrankungen mit chronischer Entzuendung, Versteifung des Gewebes und gehaeuftem Auftreten von Tumoren fuehren. Bekannte Krankheitsbilder sind die Silikose und Asbestose. Weitgehend unbekannt sind noch die Auswirkungen der mineralischen Ersatzfasern fuer Asbest wie Glaswolle, Keramikfasern und Steinwolle, die nicht nur am Arbeitsplatz, sondern vermehrt im Wohnbereich eingesetzt werden. Im Vordergrund des beantragten Forschungsprojektes stehen vergleichende Untersuchungen zwischen Asbest und Ersatzfasern in einem tierexperimentellen Modell-System. Nach Faserstaub-Exposition wird die lokale, regionale und systemische Immun-Reaktivitaet ueberprueft werden. Verlaessliche Daten koennen durch diese Untersuchung gewonnen werden, um das Gefaehrdungspotential der verschiedenen Fasern im Hinblick auf Stoerung der Immunitaet und moegliche Tumorentwicklung abzuschaetzen.
Das Projekt "Charakterisierung der spezifischen Toxizitaet von Bergwerksstaub (Pneumokoniose)" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von DMT-Gesellschaft für Forschung und Prüfung mbH durchgeführt. Objective: The research aims to evaluate the specific toxicity of mine dusts in individual coalfields and seams to specify preventative measures against pneumoconiosis and to set scientifically-based exposure thresholds, while allowing for differences in individual mines and seams. General Information: Work will concern the analysis of biochemical, immunological and histochemical reactions to the inhalation of dust. The behaviour of macrophages in contact with the various sorts of particles will be investigated, from the initial membrane changes to alterations in metabolism and vitality after incubation of the particle. The dust particles which trigger very disparate reactions will be subjected to further in vivo fibrogenity tests in order to obtain a complete picture of the cytotoxic and fibrogenic properties of the dusts in question . The results of these tests will be used to verify the direct relationship between the type of mine and incidence of silicosis among miners either temporarily or permanently employed in these mines. METHODS AND MEANS BY WHICH THE AIMS ARE TO BE ACHIEVED Changes in metabolism as such can be identify via the changes in energy transformation, as indicated by glucose consumption and lactate formation . The long-term effects of dust on lung tissue will be studied in its various phases using immunological and biological tests and a conventional transmission electronic microscope. The correlation between in vitro and in vivo data and incidence of pneumoconiosis will be studied in the different coalfields using epidemiological methods to establish the reliability of exposure thresholds.
Das Projekt "Regulative Mechanismen intrazellulaerer Antioxidantien in Faser- und Staub-exponierten bronchoepithelialen Zellen in vitro, ex vivo und in vivo" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Bochum, Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannsheil, Abteilung für Pneumologie, Allergologie und Schlafmedizin durchgeführt. Ziel der Studie ist es, die regulativen Mechanismen der Genexpression der wichtigsten Antioxidantien Cu++/Zn++ Superoxid-Dismutase (Cu/ZnSOD) der Mn Superoxid Dismutase (MnSOD) und der Katalase in Bezug 1 ) auf die verwendeten Fasern und Staeube (Krokydolith, Quarz (SiO2), Stein- und Basaltwolle) und die Expositionsdauer und 2) im Hinblick auf die sie positiv beeinflussenden Zytokine zu analysieren. Dazu sind folgende Untersuchungen geplant: a) in vitro Exposition kultivierter BEAS ZB Zellen mit steigenden Faser-/StaubKonzentrationen (24 h+48 h), b) Durchfuehrung der u.g. Tests in der in vivo gewonnenen bronchoalveolaeren Lavage (BAL) und an Bronchialschleimhautbiopsien (Patienten mit einer Anthrakosilikose, Asbeststaub-exponierte Patienten, nicht Faser-/Staub-Exponierte als Kontrolle), und c) ex vivo Kultivierung der gewonnenen alveolaeren Makrophagen (AM) und Exposition von BEAS 2B Zellen mit dem Ueberstand dieser AM. In den o.g. Proben sind folgende Messungen geplant: Bestimmung der Genexpression (Gen-Sonden: Cu/ZnSOD, MnSOD und Katalase) mittels Northern-Blot-Analysen (in vitro Faser-/Staub-exponierte BEAS 2B), in situ Hybridisierungen (Bronchialschleimhaut-Biopsien) und Durchfuehrung der semiquantitativen PCR (Polymerase-Ketten-Reaktion) in den Biopsien ud den mit dem Ueberstand der AM exponierten BEAS 2B Zellen. Dazu ergaenzend sollen die folgenden Antioxidantien und Zytokine quantifiziert (ELISA) werden: Cu/ZnSOD, MnSOD, Katalase, IL1, IL8, TNFalpha (intrazellulaer in beiden BEAS 2B-Ansaetzen, BAL).