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Prioritätensetzung 'Hormonell wirksame Umweltchemikalien' - Erste Empfehlungen für prioritär zu reduzierende Stoffe oder Stoffgruppen

Insekten-Neuropeptide - Konformation und Design von Peptidomimetika

In Insekten werden zahlreiche physiologische Prozesse durch Neuropeptide gesteuert. Diese Insekten-Neuropeptide bzw. ihre Rezeptoren wurden bisher als insektizide Targets nur wenig beachtet. Die Gründe hierfür liegen hauptsächlich in der Problematik peptidischer Wirkstoffe, wie geringe metabolische Stabilität und problematische physikochemische Eigenschaften. Das Ziel der Arbeiten ist die Entwicklung eines nicht-peptischen, toxikologisch unbedenklichen, und artselektiven Wirkstoffs zur Bekämpfung des Baumwollschädling Heliothis virescens. Für das diuretische Neuropeptid Helicokinin I wurden mittels diverser Aminosäure-Scans dezidierte Struktur-Aktivitätsbeziehungen erarbeitet. Mittels aufwändiger NMR-Untersuchungen (Kooperation Prof. Zerbe Uni Zürich) wurden die Vorzugskonformationen der Neuropeptide Myosuppressin, Tachykinin und Helicokinin in künstlichen Membranen als Modelle für die rezeptorgebundene Konformation ermittelt. Die aufgeführten Arbeiten erlauben erstmalig die Aufstellung einer Hypothese bzgl. der 'biologisch aktiven' Konformation eines Insekten-Neuropeptids und das gezielte Design von Neuropeptid-Mimetika. Von diesem Modell abgeleitete Turnmimetika befinden sich derzeit in Bearbeitung.

Entwicklung und Anwendung einer Teststrategie aus in silico (Artificial Intelligence) und in vitro (E-Morph Assay) Methoden zum tierversuchsfreien Nachweis von Substanzwirkungen, Alternativmethoden: Übertragung der Cell Painting Methode auf den E-Morph Assay zur Anwendung im phänotypischen HT/HC Screening umfangreicher Chemikalienbibliotheken (MORPHEUS)

Further development of test methods for hormonally active pharmaceuticals and other substances

Sensor cell lines have been developed to monitor rapid non-genomic signalling cascades influenced by endocrine-active substances. These in-vitro bioassays were created by genetically modifying G-protein coupled estrogen receptor (GPER1) expressing cells to become artificial fluorescent signalosomes. Both GPER1 agonists and antagonistic compounds were used to characterize the respective sensor cells. The bioassays were then used to screen for potential endocrine-disrupting substances. In addition, these assays have been used to evaluate influent and effluent from advanced treatment units in several wastewater treatment plants. Veröffentlicht in Texte | 132/2024.

Further development of test methods for hormonally active pharmaceuticals and other substances

Sensor cell lines have been developed to monitor rapid non-genomic signalling cascades influenced by endocrine-active substances. These in-vitro bioassays were created by genetically modifying G-protein coupled estrogen receptor (GPER1) expressing cells to become artificial fluorescent signalosomes. Both GPER1 agonists and antagonistic compounds were used to characterize the respective sensor cells. The bioassays were then used to screen for potential endocrine-disrupting substances. In addition, these assays have been used to evaluate influent and effluent from advanced treatment units in several wastewater treatment plants.

New-Generation Steroid Hormones

The project generated ecotoxicological data needed for the development of a tailored testing strategy to assess the environmental risk of pharmaceuticals (progestins and glucocorticoids). For this purpose, chronic fish tests, among others, were carried out in the laboratory according to a new test protocol currently undergoing ⁠OECD⁠ validation investigating dienogest and dexamethasone as test substances. The studies provided reliable and valid results with effect thresholds in the lower µg/L or ng/L range. This has closed data gaps for the development of new assessment approaches for a targeted risk assessment of specifically acting pharmaceuticals. Additional investigations on directed gene expression and immunosuppressive effect assays would complement the assessment strategy for progestins and glucocorticoids.

Understanding of ‘negligible exposure’ in international science, policy and law, and qualification of the term in relation to the exposure of endocrine substances to the environment

The term “negligible exposure” to endocrine disruptors has been clarified in context of European plant protection product regulations. For this purpose, a research of scientific, policy and legal literature was performed. Definitions of “negligible exposure” were extracted from publications related to (chemical) substances in the environment. Findings were grouped into narrative, qualitative, and quantitative definitions of the term "negligible exposure". A definition of “negligible exposure of endocrine disruptors to the environment” was derived, which depends on the results of the identification and environmental risk assessment of endocrine active substances and their uncertainties. Veröffentlicht in Umwelt & Gesundheit | 10/2023.

Entwicklung eines verlängerten OECD Ein-Generationen Reproduktionstests mit Zebrafischen (ZEOGRT) zur Identifizierung von endokrinen Disruptoren

Ziel des Vorhabens ist es, einen Ein-Generationen Reproduktionstest mit Zebrafischen (ZEOGRT) zu entwickeln, der als OECD-Prüfrichtline eingereicht werden kann. Für die Bewertung der von chemischen Stoffen ausgehenden Gefahren und Risiken für die aquatische Umwelt sind die Wirkungen von chemischen Substanzen auf Vertebraten (Fische), Invertebraten (Krebstiere) und Primärproduzenten (Algen) mittels standardisierter Prüfmethoden zu untersuchen. Bisher gibt es jedoch keinen international standardisierten längerfristigen Fischtest mit Zebrabärblingen, der alle Lebensphasen umfasst. Für die Durchführung von Prüfungen auf längerfristige Effekte (Reproduktion, endokrine Effekte) wird in den verschiedenen Stoffregelungen (z.B. REACH Anhang 10, PflSchG, AMG) bisher das OECD 'Detailed Review Paper (DRP) on Fish Life-Cycle Tests' (OECD 'Series on Testing and Assessment No. 95') herangezogen. Daten aus Tests nach dem DRP fallen nicht unter die gegenseitige Anerkennung von Daten innerhalb der OECD (mutual acceptance of date - MAD). Dadurch kann es zu Doppeltestungen der gleichen chemischen Substanz kommen. Das bedeutet negative Auswirkungen mit Blick auf den Tierschutz (größer als 1000 Tiere pro Test) und Kosten (größer als 150 T Euro). Der zu entwickelnde und für die Bewertung von Endokrinen Disruptoren dringend benötigte OECD ZEOGRT wird unter MAD fallen, so dass die genannten Risiken entfallen. Die Standardisierung von OECD Prüfrichtlinien erfolgt nach den Prinzipien des OECD 'Guidance Document on the Validation and International Acceptance of new or updated Test Methods for Hazard Assessment' (OECD 'Series on Testing and Assessment No. 34'). Danach ist die Durchführung einer Validierungsstudie nötig. In diesem Vorhaben wird die Validierungsstudie für den ZEOGRT entsprechend des OECD Guidance Document No. 34 durchgeführt.

Verständnis des Begriffs "vernachlässigbare Exposition" in der internationalen Wissenschaft, Politik und Gesetzgebung sowie Definition des Begriffs in Bezug auf die Exposition von endokrinen Substanzen in der Umwelt

Dieses Gutachten zielt darauf ab, den Begriff „vernachlässigbare Exposition“ gegenüber endokrinen Disruptoren im Zusammenhang mit den europäischen Pflanzenschutzmittelverordnungen zu klären. Es wurde eine gründliche Recherche der wissenschaftlichen, politischen und rechtlichen Literatur durchgeführt. Sie resultierte in 3.087 zwischen 2010 und 2023 veröffentlichten Publikationen, von denen sich 204 überwiegend auf die Verwendung und das Verständnis des Begriffs in den Bereichen Umwelt und menschliche Gesundheit konzentrierten. Definitionen des Begriffs „vernachlässigbare Exposition“ wurden aus einer Untergruppe von 49 Veröffentlichungen zu (chemischen) Stoffen in der Umwelt extrahiert. Die Ergebnisse wurden nach narrativen, qualitativen und quantitativen Definitionen des Begriffs gruppiert. Narrative Definitionen umschrieben „vernachlässigbar“ als nicht signifikant, unwichtig, ohne Bedeutung oder nicht bedenkenswert. Qualitative und quantitative Definitionen waren komplizierter und kontextabhängig und definierten vernachlässigbare Konzentrationen/Expositionen/Auswirkungen anhand von niedrigen Werten, Werten unterhalb der Nachweisgrenze und Vergleichswerten wie einer Kontrolle, einem Benchmark oder einem gesetzlichen Schwellenwert. Aus diesen Erkenntnissen wurde eine Definition der „vernachlässigbaren Exposition von endokrin aktiven Substanzen“ abgeleitet, die von den Ergebnissen der Identifizierung und Umweltrisikobewertung dieser Stoffe und deren Unsicherheiten abhängt. Eine quantitative Definition kann auf die Exposition endokrin aktiver Stoffe gegenüber Arten angewandt werden, bei denen die Wirkungsweise bekannt ist und Testmethoden zur Verfügung stehen, die ein akzeptables Maß an Unsicherheit zulassen (risikobasierter Ansatz). Bei größerer Ungewissheit ist eine Definition angemessener, die darauf abzielt zu verhindern, dass endokrin wirksame Stoffe in die Umwelt gelangen, indem ihre Verwendung auf geschlossene Systeme beschränkt wird (gefahrenbasierter Ansatz).

Studien zur Untersuchung der Wirkung neuer, hormonaktiver Wirkstoffe auf Wasserschnecken Potamopyrgus antipodarum

In der vorliegenden Studie wurden zwei Humanarzneimittel mit hormonaktiver Wirkung – das Gestagen Dienogest und das Glococortikoid Dexamethason – in einem 28-tägigen Reproduktiontest mit der Neuseeländischen Zwerdeckelschnecke Potamopyrguas antipodarumnach OECD Richtlinie 242 untersucht. In einem Ringtest im Jahr 2016, an dem das Fraunhofer IME erfolgreich teilgenommen hat, wurde die OECD Richtlinie 242 validiert. Die Validierung erfolgte besonders im Hinblick auf die Erweiterung des Spektrums von Testmethoden für die Untersuchung von endokrin wirksamen Substanzen und deren endokrin-disruptiven und reproduktionstoxischen Wirkungen auf aquatische Invertebraten, insbesondere auf Wasserschnecken, da diese als sensitiv gegenüber endokrinen Disruptoren (EDs) gelten. Zuvor lag der Schwerpunkt in der Untersuchung von EDs vorwiegende auf Fischen als Testorganismen. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Studie soll ein maßgeschneidertes Bewertungskonzept für Umweltrisiken für Gestagene und synthetische Glucocortikoide abgeleitet werden.Im Reproduktionstest mit Dienogest wurden analytisch gemessene Konzentrationen von 6.97, 11.2, 25.6, 106 und 332 ng/L eingesetzt. Nach 28 Tagen wurde kein signifikanter Effekt auf die betrachteten Endpunkte Reproduktion (Gesamtembryonen, beschalte Embryonen und unbeschalte Embryonen), Überleben und Länge an Testende beobachtet. Die NOEC für alle betrachteten Endpunkte wurde somit auf = 332 ng/L festgelegt. Im Reproduktionstest mit Dexamethason wurden analytisch gemessene Konzentrationen von 1.06, 3.54, 10.5, 36.3 und 105 µg/L getestet. Nach 28 Tagen wurde kein signifikanter Effekt auf die Reproduktion sowie auf das Überleben und die Länge an Testende beobachtet. Die NOEC der betrachteten Endpunkte wurde somit auf = 105 µg/L festgelegt.

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