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Epigenetische Veränderungen unterschiedlicher Zelltypen bei erhöhter Feinstaubbelastung

Eine erhöhte Feinstaubbelastung kann verschiedene negative Auswirkungen auf die Gesundheit des Menschen haben: So sind bereits ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, für Entzündungen der Atemwege, aber auch für Stoffwechselveränderungen mit einer erhöhten Feinstaubbelastung in Zusammenhang gebracht worden. Als vermittelnde Mechanismen auf molekularer Ebene werden epigenetische Veränderungen diskutiert. So wurden bereits Störungen auf der DNA-Methylierungsebene und bei der Expression von kurzen RNA-Molekülen, sogenannten microRNAs, durch Feinstaubexposition beschrieben. Diese Veränderungen treten zum Teil schon vor Krankheitsbeginn auf und können daher einen vorhersagenden Charakter haben, die sie für zukünftige Risikobeurteilungen anwendbar erscheinen lassen. Die Datenlage auf diesem Gebiet weist - auch aufgrund der neuen Methodik - noch erhebliche Defizite auf. Daher war das Ziel dieser Studie, die Mechanismen der Wirkung von Feinstäuben auf epigenetischer Ebene zu erfassen. Dies wurde in einer Kohortenstudie mittels einfach zu gewinnender Proben (Nasallavage) aus den oberen Atemwegen untersucht - ein Bereich des menschlichen Körpers, der in direktem Kontakt zu der Noxe Feinstaub steht. Teilnehmerinnen und Teilnehmer, die in ihrem täglichen Leben einer erhöhten Feinstaubbelastung ausgesetzt sind, wurden mit solchen mit niedriger Belastung verglichen. Die Studienteilnehmenden hatten ihr Lebensumfeld entweder im Innenstadtbereich von Stuttgart (erhöhte Belastung) oder lebten in Simmerath, einer Gemeinde in der Eifel (niedrige Belastung). In unserer Studie zeigten sich epigenetische Veränderungen im Zusammenhang mit der Feinstaubbelastung sowohl in der DNA-Methylierung als auch in der Expression von microRNAs, die die Regulation von Immungenen beeinflussen können. Dies deutet darauf hin, dass auch Partikelkonzentrationen unterhalb des europäischen Grenzwertes Auswirkungen auf Zellen des oberen Atemwegtrakts haben können. Quelle: Forschungsbericht

Teilprojekt B

Das Projekt "Teilprojekt B" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Technische Universität Darmstadt, Fachgebiet Zellbiologie und Epigenetik, AG Cardoso durchgeführt. Als Ursprungszellen des malignen Melanoms (MM) werden neben melanozytären follikulären Vorläuferzellen und epidermalen Melanozyten auch dermale Stammzellen (DSZ) diskutiert. Die in der Dermis lokalisierten DSZ können durch die tief in die Haut eindringende solare UVA-Strahlung (UVA) geschädigt werden. Während der Differenzierung zu Melanozyten - und der damit verbundenen Migration der Zellen in die Basalzellschicht der Epidermis - sind die Zellen neben UVA auch in zunehmendem Maße UVB-Strahlung (UVB) ausgesetzt und können somit durch beide Strahlenqualitäten geschädigt werden. Unklar ist, ob in UV-vorgeschädigten DSZ initial oder im Verlauf ihrer Differenzierung genetische und epigenetische Änderungen hervorgerufen werden, die eine spätere MM-Genese fördern könnten. In diesem Projekt sollen diese Effekte und deren Auswirkung auf die Differenzierungsfähigkeit UV-bestrahlter DSZ zu Melanozyten überprüft werden. Zunächst wird die UV-Strahlenempfindlichkeit und -Schadensantwort von DSZ nach UVA, UVB und der Kombination aus UVA+UVB nach wiederholter Bestrahlung untersucht. In Abhängigkeit von unterschiedlicher UV-Bestrahlung vor der Differenzierung sollen mögliche Änderungen der Expression von stammzellspezifischen und differenzierungsspezifischen Genen sowie von Tumorsuppressorgenen während des Differenzierungsprozesses untersucht werden. Darüber hinaus werden epigenetische Veränderungen (Histonmodifikationen, globale und DNA-Promotor-Methylierung) ermittelt. Schließlich wird die Expression von microRNAs untersucht, die für die Entwicklung der Zellen nach UV-Bestrahlung bzw. bei der MM-Genese relevant sind. Durch diese Untersuchungen sollen Erkenntnisse über den Einfluss von UV-Bestrahlung dermaler Stammzellen (in-vitro) auf deren Differenzierung und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen gewonnen werden. Die Ergebnisse können neue Wege zur UV-induzierten Melanom-Genese aufzeigen und von großer Bedeutung für den Strahlenschutz im Bereich UV-Strahlung sein.

Etablierung der Plattform

Das Projekt "Etablierung der Plattform" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität des Saarlandes, Medizinische Fakultät, Innere Medizin V - Lehrstuhl für Pneumologie, Allergologie, Beatmungs- und Umweltmedizin durchgeführt. Bei der Erforschung von Lungenerkrankungen und der Medikamentenentwicklung sind auch heute noch Tierversuche notwendig. Es ist daher das Ziel von 3D-REPLACE, ein 3D Lungenorganoid-Reporter-System aufzubauen, welches als Alternative zum Tierversuch in der Grundlagenforschung und zur Testung von Wirkstoffen eingesetzt werden kann. In dieser Reporter-Plattform können zentrale Mechanismen, die chronischen Lungenerkrankungen zugrunde liegen, wie eine gestörte Zelldifferenzierung, übermäßige Schleimbildung und Entzündung adressiert werden. Dies erlaubt die therapeutische Wirkung neuartiger Wirkstoffe im Hochdurchsatzverfahren, d.h. heißt in großer Anzahl mit möglichst wenig Aufwand, zu analysieren. Die Verwendung humaner Zellen und epigenetische Analysen ermöglichen eine personalisierte Identifikation von Wirksubstanzen. Die unmittelbare Anwendbarkeit von 3D-REPLACE auf die Situation im Menschen und die Möglichkeit der akkuraten Vorauswahl an Substanzen bei der Entwicklung neuartiger Medikamente wird die Anzahl an Tierversuchen stark reduziert und ersetzen.

Teilprojekt B

Das Projekt "Teilprojekt B" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Leibniz-Institut für Pflanzengenetik und Kulturpflanzenforschung durchgeführt. Die als Apomixis bezeichnete Entstehung muttergleicher Nachkommen über Samen wird als ein heiliger Gral der Pflanzenzüchtung angesehen. Übertragen auf Kulturpflanzen würde dieser Reproduktionsmodus ermöglichen, auf Heterosis beruhende pflanzliche Leistungsverbesserungen ohne den immensen Aufwand der Herstellung von Hybridsaatgut zu verstetigen. Mit apomiktischen Kulturpflanzen wäre es z.B. möglich, vergleichsweise hohe landwirtschaftliche Produktivität auch unter grenzwertigen Umweltbedingungen wie Trockenheit und hoher Temperatur sowie der damit einher gehenden verminderten Bestäubungseffizienz zu gewährleisten. Eine besondere Herausforderung bei der Etablierung von Apomixis ergibt sich aus den drei dafür erforderlichen Entwicklungsprozessen: Umgehung der Meiose, parthenogenetische Entstehung von Embryonen und autonome Herausbildung des Endosperms. Während eine parthenogenetische Embryoentwicklung im Getreidekorn bereits gelungen ist, lagen für die autonome Endospermentwicklung bislang noch keine tragfähigen Konzepte vor. Eigene Daten belegen nun jedoch eine volle epigenetische Kontrolle der autonomen Endospermbildung, wobei die Methylierung von DNA sowie die Trimethylierung des Lysins 27 im Histon 3 von zentraler Bedeutung sind. Die durch diese Veränderungen kontrollierten molekularen Mechanismen bedürfen jedoch noch weiterer Aufklärung, die im beantragten Projekt anhand des Modells Arabidopsis thaliana erfolgen soll. Die dabei gewonnenen Erkenntnisse werden wir dann dafür nutzen Gerste zu autonomer Endospermbildung zu befähigen. Diese neuartige Eigenschaft soll bei Gerste schließlich mit der parthenogenetischen Embryoentwicklung kombiniert werden, um erstmals eine vollumfänglich apomiktische Reproduktion in einer ursprünglich nicht-apomiktischen Kulturpflanze zu etablieren. Mit diesem Projekt soll die Grundlage geschaffen werden, diesen Quantensprung für die Pflanzenzüchtung auch anhand anderer wichtiger Kulturpflanzenarten umsetzen zu können.

Teilprojekt A

Das Projekt "Teilprojekt A" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Max-Planck-Institut für molekulare Pflanzenphysiologie durchgeführt. Die als Apomixis bezeichnete Entstehung muttergleicher Nachkommen über Samen wird als ein heiliger Gral der Pflanzenzüchtung angesehen. Übertragen auf Kulturpflanzen würde dieser Reproduktionsmodus ermöglichen, auf Heterosis beruhende pflanzliche Leistungsverbesserungen ohne den immensen Aufwand der Herstellung von Hybridsaatgut zu verstetigen. Mit apomiktischen Kulturpflanzen wäre es z.B. möglich, vergleichsweise hohe landwirtschaftliche Produktivität auch unter grenzwertigen Umweltbedingungen wie Trockenheit und hoher Temperatur sowie der damit einher gehenden verminderten Bestäubungseffizienz zu gewährleisten. Eine besondere Herausforderung bei der Etablierung von Apomixis ergibt sich aus den drei dafür erforderlichen Entwicklungsprozessen: Umgehung der Meiose, parthenogenetische Entstehung von Embryonen und autonome Herausbildung des Endosperms. Während eine parthenogenetische Embryoentwicklung im Getreidekorn bereits gelungen ist, lagen für die autonome Endospermentwicklung bislang noch keine tragfähigen Konzepte vor. Eigene Daten belegen nun jedoch eine volle epigenetische Kontrolle der autonomen Endospermbildung, wobei die Methylierung von DNA sowie die Trimethylierung des Lysins 27 im Histon 3 von zentraler Bedeutung sind. Die durch diese Veränderungen kontrollierten molekularen Mechanismen bedürfen jedoch noch weiterer Aufklärung, die im beantragten Projekt anhand des Modells Arabidopsis thaliana erfolgen soll. Die dabei gewonnenen Erkenntnisse werden wir dann dafür nutzen Gerste zu autonomer Endospermbildung zu befähigen. Diese neuartige Eigenschaft soll bei Gerste schließlich mit der parthenogenetischen Embryoentwicklung kombiniert werden, um erstmals eine vollumfänglich apomiktische Reproduktion in einer ursprünglich nicht-apomiktischen Kulturpflanze zu etablieren. Mit diesem Projekt soll die Grundlage geschaffen werden, diesen Quantensprung für die Pflanzenzüchtung auch anhand anderer wichtiger Kulturpflanzenarten umsetzen zu können.

Teilprojekt D

Das Projekt "Teilprojekt D" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Technische Universität Darmstadt, Radiation Biology and DNA Repair, AG Löbrich durchgeführt. Das Gesamtziel des Vorhabens liegt in der Erforschung des Zusammenhangs zwischen einer genetischen Prädisposition und der Entstehung von Krebs im Kindesalter. Schwerpunkt von AP5 und AP6 ist es, zelluläre Untersuchungen mit molekularen Analysen zu komplementieren, um einen tieferen Einblick in die einer Tumorentstehung zugrunde liegenden molekulargenetischen Ursachen zu erlangen. Dabei wird untersucht, inwieweit sich Checkpoint- und Reparaturkapazität genetisch im Hinblick auf die Krebsentstehung vorbelasteter Personen von gesunden Personen unterscheidet. Genomische Analysen sollen Einblick in mögliche Ursachen der Krebsentstehung liefern. Die Arbeitsschritte (Rekrutierung der Probanden, Etablierung der Zelllinien, molekulare/zelluläre Untersuchungen) werden von verschiedenen Arbeitsgruppen durchgeführt, die eng verzahnt arbeiten. Schließlich sollen die Daten der verschiedenen Endpunkte korreliert und gemeinsam veröffentlicht werden. AP5: Im Rahmen des ISIMEP-Projekts wurden Zelllinien aus Biopsien von Patienten mit Zweittumor nach Ersttumor im Kindesalter und Zelllinien aus Biopsien von Patienten mit Ersttumor im Kindesalter ohne Zweittumor auf ihre Checkpoint- und Reparaturkapazität untersucht. Diese Untersuchungen werden nun an 20 neu etablierten, gematchten Kontrollzelllinien durchgeführt. Von allen 60 Zelllinien sollen molekulargenetsiche Analysen durchgeführt und evtl. vorliegende genomische Auffälligkeiten in Genen der DNA-Reparatur oder Zellzykluskontrolle mit dem zellulären Verhalten korreliert werden. Auffällige Zelllinien werden schließlich eingehenden Reparatur- und Zellzyklusstudien unterzogen. AP6: Die im Rahmen von AP2 rekrutierten ca. 300 Zelllinien aller drei Patientengruppen werden mit den bereits etablierten Screening-Verfahren auf ihr Zellzyklus- und Reparatur-Verhalten nach hohen und nach niedrigen Dosen untersucht. Die Daten werden statistisch ausgewertet und mit den epidemiologischen und genomischen Daten korreliert.

Teilprojekt A

Das Projekt "Teilprojekt A" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Hohenheim, Institut für Phytomedizin, Fachgebiet Epigenetik (190e) durchgeführt. Erstmalig werden im Projekt epigenetische Mechanismen (DNA Methylierung und Histonmodifikationen) genutzt, um eine innovative und umweltfreundliche Pflanzenschutztechnologie zu entwickeln. Mittels eines modifizierten CRISPR/Cas-Systems werden Krankheits-assoziierte Gene in Pflanzen epigenetisch editiert (EpiEdit) und damit die Resistenz von Nutzpflanzen gegenüber Pilzkrankheiten erhöht. Das Projekt greift dafür auf zwei essenzielle Vorarbeiten zurück (1) ein bereits etabliertes EpiEdit-System in der Modelpflanze Arabidopsis thaliana zur Steuerung der (De)Methylierung und somit (In)Aktivierung Krankheits-assoziierter Gene und (ii) ein genomweites DNA-Methylomprofil von mit Mehltau infizierten Gerstenpflanzen. Basierend darauf werden wir zeigen, dass eine durch EpiEdit herbeigeführte pilzliche Krankheitsresistenz eine vielversprechende Alternative zu konventionellen, chemisch-synthetischen Fungiziden darstellt. Um den Weg für zukünftige EpiEdit-Anwendungen in Kulturpflanzen zu ebnen, werden wir (1) genomweite DNA-Methylomprofile eingehend analysieren und auf Fusarium infizierte Gerstenpflanzen ausdehnen, um geeignete Zielgene für EpiEdit zu identifizieren (2) ein CRISPR/Cas-basiertes EpiEdit-System für Gerste etablieren, um die (In)Aktivierung von Krankheits-assoziierten Genen über (De)Methylierung zu realisieren. Durch die exemplarische Anwendung des EpiEdit-basierten Pflanzenschutzkonzeptes auf zwei Getreide-Pilz Pathosysteme soll die generelle Machbarkeit und Übertragbarkeit der Technologie zur Kontrolle anderer Pflanzenkrankheiten demonstriert werden. Außerdem werden im Projekt (3) dynamische Veränderungen des Epigenoms der Gerste in Reaktion auf Pilzinfektionen untersucht und stress-induzierte epigenetische Veränderungen hinsichtlich ihrer funktionellen Relevanz bewertet. Außerdem erarbeitet das Projekt das erste Gerste Multi-Omics-Pathoepigenom-Datenset.

Teilprojekt A

Das Projekt "Teilprojekt A" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Deutsches Krebsforschungszentrum - Stiftung des öffentlichen Rechts durchgeführt. Das solare Spektrum enthält unterschiedliche spektrale Komponenten: UVA, -B, sichtbares Licht und Infrarot, die jeweils ein unterschiedliches biologisches Wirk- und Schädigungsprofil aufweisen. Für das Verständnis der schädlichen Wirkung für den Menschen und für eine daraus resultierende relevante Risikoabschätzung ist es essentiell, die kombinierte Aktion von UV- bis IR-Strahlung in ihrer biologischen Wirksamkeit in Modellsystemen der Haut zu untersuchen. Durch die Analyse unterschiedlicher Parameter in 2D- wie auch in speziellen, Gewebe-relevanten 3D-organotypischen Kulturen zur Identifizierung und Langzeitregeneration der epidermalen Stammzellen und der in vivo Maushaut soll es ermöglicht werden, die Wirkmechanismen kombinierter Strahlung auf zellulärer und (epi)-genetischer Ebene aufzuklären. Dafür wird eine kombinierte und bezüglich UVA und -B Strahlenintensität variable Strahlenquelle für alle AGs entwickelt. Die Forschungsschwerpunkte der Verbundpartner sind: Gewebe- und Telomerregulation (AG1); epigenetische Kontrolle zellulärer Funktionen auf DNA- bzw. Histon-Ebene (AG2); IR-Signaling / Mitochondrienintegrität und AhR-Signaling (AG3); DNA Reparatur und Damage Signaling (AG 4).Die enge Zusammenarbeit der interdisziplinär aufgestellten AGs schafft Synergieeffekte, die neben der wissenschaftlichen Diskussion den Austausch von Methoden und Materialien, gemeinsame Publikationen sowie die Ausbildung von Nachwuchswissenschaftlern betreffen.

Teilprojekt D

Das Projekt "Teilprojekt D" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Technische Universität Darmstadt, Fachbereich Biologie, Fachgruppe Molecular Cell Biology and Epigenetics durchgeführt. In dem Projekt GREWIS sollen die genetische und die entzündungshemmende Wirkung von dicht ionisierender Strahlung, insbesondere von Radon untersucht werden. Neben Röntgen- und Alpha-Bestrahlungen sowie Experimenten mit Ionenstrahlen sollen Zellkulturen und Tiere in einer Radon Kammer exponiert werden, da die Radon-Exposition im Bereich des Strahlenschutzes wie in der Therapie entzündlicher Erkrankungen eine wesentliche Rolle spielt. Chromosomenaberrationen in peripheren Lymphozyten und hämatopoetischen Stammzellen der Maus sollen als genetische Indikatoren analysiert und mit menschlichen Daten aus der Tumor und Rheuma-Therapie verglichen werden. In Zell und Tier-Versuchen soll die entzündungshemmende Wirkung von Radon mit molekularbiologischen Mitteln untersucht werden und mit Therapie Daten verglichen werden. GREWIS verfolgt einen neuen Ansatz: wissenschaftliche Techniken und Kenntnisse verschiedener Institute, auch von Fachleuten, die bis jetzt keine Strahlenbiologie betreiben, zusammen zu bringen und zu verschränken. Die wissenschaftlichen Arbeiten werden durch gemeinsame Forschungs-Seminare an der GSI und an den beteiligten Universitäten begleitet werden. Die hier vorgeschlagene interaktive Forschungsarbeit wird zu einem besseren Verständnis der Wirkung von Radon beitragen und die Auseinandersetzung von jungen Wissenschaftlern mit den vielseitigen Aspekten der Radon-Problematik fördern.

Teilprojekt B

Das Projekt "Teilprojekt B" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Elbe Kliniken Stade-Buxtehude GmbH durchgeführt. Das solare Spektrum enthält unterschiedliche spektrale Komponenten: UVA, -B, sichtbares Licht und Infrarot, die jeweils ein unterschiedliches biologisches Wirk- und Schädigungsprofil aufweisen. Für das Verständnis der schädlichen Wirkung für den Menschen und für eine daraus resultierende relevante Risikoabschätzung ist es essentiell, die kombinierte Aktion von UV- bis IR-Strahlung in ihrer biologischen Wirksamkeit in Modellsystemen der Haut zu untersuchen. Durch die Analyse unterschiedlicher Parameter in 2D- wie auch in speziellen, Gewebe-relevanten 3D-organotypischen Kulturen zur Identifizierung und Langzeitregeneration der epidermalen Stammzellen und der in vivo Maushaut soll es ermöglicht werden, die Wirkmechanismen kombinierter Strahlung auf zellulärer und (epi)-genetischer Ebene aufzuklären. Dafür wird eine kombinierte und bezüglich UVA und -B Strahlenintensität variable Strahlenquelle für alle AGs entwickelt. Die Forschungsschwerpunkte der Verbundpartner sind: Gewebe- und Telomerregulation (AG1); epigenetische Kontrolle zellulärer Funktionen auf DNA- bzw. Histon-Ebene (AG2); IR-Signaling / Mitochondrienintegrität und AhR-Signaling (AG3); DNA Reparatur und Damage Signaling (AG 4) Die enge Zusammenarbeit der interdisziplinär aufgestellten AGs schafft Synergieeffekte, die neben der wissenschaftlichen Diskussion den Austausch von Methoden und Materialien, gemeinsame Publikationen sowie die Ausbildung von Nachwuchswissenschaftlern betreffen.

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