Das Projekt "Alternativmethoden: Übertragung der Cell Painting Methode auf den E-Morph Assay zur Anwendung im phänotypischen HT/HC Screening umfangreicher Chemikalienbibliotheken (MORPHEUS)" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie im Forschungsverbund Berlin e.V. (FMP) durchgeführt. Die Screening Unit (Leitung Dr. von Kries) am Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie hat einen Test zur Profilierung von Substanzwirkungen und Genfunktionen in Zellkulturen im Hochdurchsatz mit automatisierten Mikroskopen entwickelt. Hierbei können für jede einzelne Zelle bis zu 1.000 morphologische Parameter von fluoreszenz-markierten Zellstrukturen vermessen und automatisch analysiert werden (Cell Painting). Hierfür wurden Referenzsubstanzen benutzt deren Wirkmechanismus bekannt und somit den komplexen Änderungen von morphologischen Mustern der Änderungen zugeordnet werden kann. Diese am FMP etablierte Technologie soll im MORPHEUS-Projekt mit dem am BfR etablierten Test zur hormonabhängigen Änderung der Morphologie von Zellen kombiniert werden und im Resultat Tierversuche reduzieren. Die Screening Unit wird Brustkrebszellen (MCF7) und Leberzellen nach Applikation von Substanzsammlungen mit annotierter und unbekannter Wirkung in diesem Vorhaben profilieren. Der kombinierte Assay wird genutzt um aus insgesamt ca. 3000 Substanzen hormonell aktive Moleküle herauszufiltern und diese weiter zu charakterisieren. Darüber hinaus werden im Rahmen eine proof-of-concept Studie in silico Modelle zur Vorhersage von Substanzwirkungen anhand von molekularen und morphologischen Fingerabdrücken entwickelt. Hierfür werden in einem iterativen Prozess weitere 450 Substanzen aus der FMP Library gescreent um die Vorhersagen zu einzelnen Substanzen experimentell zu überprüfen und die dadurch gewonnenen Erkenntnisse zur Modellverfeinerung verwendet. Die Erkennung von morphologischen Mustern (für spezifische Substanzwirkungen signifikante Änderungen von Messwerten für Zellstrukturen, wie z.B. Zellkern oder Mitochondrien und Membransysteme) soll der Zuordnung von Störungen von Zellfunktionen dienen, die eindeutig auf hormonartige Wirkungen von Substanzen dienen. Diese spezifischen Muster sind für die Diagnostik von Krankheiten und die Entwicklung von Wirkstoffen von Bedeutung.
Das Projekt "Alternativmethoden: Weiterentwicklung und Anwendung des E-Morph Assays zum Nachweis von Substanzwirkungen anhand morphologischer Fingerabdrücke per HT/HC Screening (MORPHEUS)" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Bundesinstitut für Risikobewertung durchgeführt. Im MORPHEUS Projekt soll eine tierversuchsfreie Teststrategie aus in silico und in vitro Methoden entwickelt werden, die die effiziente Identifizierung und Charakterisierung von Substanzen mit schädigender Wirkung auf Mensch und Umwelt ermöglicht. Ein besonderer Schwerpunkt liegt dabei auf der Weiterentwicklung einer durch VP1 etablierten in vitro Methode (E-Morph Assay) mit deren Hilfe Substanzen mit hormonartiger und somit potenziell kanzerogener Wirkung identifiziert und von Substanzen mit zellschädigender Wirkung unterschieden werden können. Dazu sollen Cell Painting-Hochdurchsatz-Bildgebung (Kooperation mit VP2) und neuartige Techniken des maschinellen Lernens, genauer Deep Learning, (Kooperation mit VP3) etabliert und kombiniert werden, um anhand von Veränderungen sub-/zellulärer Strukturen charakteristische 'morphologische Fingerabdrücke' abzuleiten, die spezifische Wirkungen von Substanzen oder -gruppen auf Zellen verlässlich abbilden.
Das Projekt "Alternativmethoden: In silico Methoden zur Vorhersage von Substanzwirkungen anhand morphologischer und molekularer Fingerabdrücke (MORPHEUS)" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Charité, Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Institut für Physiologie durchgeführt. Im MORPHEUS Projekt soll eine tierversuchsfreie Teststrategie aus in silico und in vitro Methoden entwickelt werden, die die effiziente Identifizierung und Charakterisierung von Substanzen mit schädigender Wirkung auf Mensch und Umwelt ermöglicht. Dazu sollen Cell Painting-Hochdurchsatz-Bildgebung und neuartige Techniken des maschinellen Lernens, genauer Deep Learning, etabliert und kombiniert werden, um anhand von Veränderungen sub-/zellulärer Strukturen charakteristische 'morphologische Fingerabdrücke' abzuleiten, die spezifische Wirkungen von Substanzen oder -gruppen auf Zellen verlässlich abbilden. Fokus der AG Volkamer (hier VP3) ist dabei die Entwicklung von in silico Methoden, genauer DL Modelle, basierend auf morphologischen sowie molekularer Inputdaten zur Vorhersage von Substanzwirkungen und zur Identifizierung charakteristischer Fingerabdrücke. Diese Modelle werden iterativ trainiert und validiert basierend auf frei verfügbaren Daten (Bray et al. 2017), sowie angewendet und optimiert auf sukzessiv durch VP1 und VP3 neu generierten Profilen ('Bioactive Library', 'BfR Library'). Abschließend sollen die neu generierten in silico Modelle angewendet werden, um umfangreiche Substanzbibliotheken effektiv nach Substanzen mit spezifischer Wirkungsweise zu durchsuchen, welche von VP1 und VP2 zudem experimentell überprüft werden.
Das Projekt "Alternativmethoden - Einzelvorhaben: Full-PK-KI - Ersatz von Tierversuchen zur Pharmakokinetik mit künstlicher Intelligenz" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von PharmaInformatic Boomgaarden durchgeführt. Bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe werden pharmakokinetische Eigenschaften in Affen, Hunden, Ratten und Mäusen routinemäßig bestimmt, um dadurch das pharmakologische Profil im Menschen abzuschätzen. Die Wirkstoff-Aufnahme (Bioverfügbarkeit), dessen Verteilung (Plasma Protein Bindung und Verteilungsvolumen) und Eliminierung (Clearance und Eliminations-Halbwertszeit) sind die wichtigsten pharmakokinetischen Eigenschaften bei der Entwicklung neuer Medikamente. Die Expertensysteme zur Bioverfügbarkeit und zur Plasma Protein Bindung von Wirkstoffen im Menschen wurden vom Antragsteller entwickelt und ersetzen Tierversuche. Ziel dieses Vorhabens ist es, mit Hilfe künstlicher Intelligenz die bisherigen Ergebnisse aus klinischen Studien zu benutzen, um drei Expertensysteme zu entwickeln, welche die Clearance, das Verteilungsvolumen und die Eliminations-Halbwertszeit von neuen Wirkstoffen im Menschen ohne Tierversuche prognostizieren. Seit 2006 hat der Antragsteller umfassend annotierte präklinische und klinische Wissensdatenbanken für alle drei pharmakokinetischen Eigenschaften entwickelt, welche weltweit die größten Datenbanken ihrer Art darstellen. Die strukturbasierten Datenbanken beinhalten jeweils aktuell mehr als 23.000 Datenbank-Einträge, welche mehr als 9.300 diverse Wirkstoff-Kandidaten beschreiben, entnommen aus mehr als 6.000 wissenschaftlichen Publikationen. Dieses Forschungsprojekt ermöglicht zudem durch statistische Auswertungen eine quantitative Beurteilung, ob und wie gut Ergebnisse von Tierversuchen zur Clearance, zum Verteilungsvolumen und zur Eliminations-Halbwertszeit auf den Menschen übertragbar sind. Diese fundamentalen Erkenntnisse können, wie auch schon bei der Bioverfügbarkeit, zu einem Paradigmenwechsel in der Pharma-Industrie führen und die Anzahl der weltweit durchgeführten Tierversuche in Mäusen, Ratten, Hunden und Affen bedeutend reduzieren.
Das Projekt "Teilvorhaben: Mikrofluidische Plattform zur Detektion von Nitrat und Organophosphaten" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Technische Universität München, Fakultät für Elektrotechnik und Informationstechnik, Professur für Neuroelektronik durchgeführt. Düngemittel und Pestizide werden auf landwirtschaftlichen Feldern zur Steigerung der Produktivität eingesetzt. Hierdurch gelangen diese Chemikalien jedoch auch in die Nahrungskette und können beim Menschen eine schädigende bis tödliche Toxizität hervorrufen. Die meisten der bekannten Methoden zum Nachweis von Düngemitteln und Pestiziden im Boden sind teuer, haben eine kurze Haltbarkeit und sind außerhalb von Laboratorien schwer zu realisieren. Ziel des NOMIS Projekts ist es, durch die Kombination des komplementären Fachwissens der indischen und deutschen Partner dieser ungelösten Herausforderung zu begegnen, indem ein effizientes Multiplexgerät zum Nachweis von Nitrat und Organophosphaten in Bodenproben entwickelt und erprobt wird. Das Gerät wird eine mikrofluidische Plattform umfassen, in die gedruckte Elektroden auf der Basis von analytsensitiven Tintenformulierungen integriert sind. Das regelmäßige Screening von Nitrat und Organophosphaten zur Überwachung der Qualität von Bodenproben wird hierdurch erleichtert werden. Das für die kommerzielle Vermarktung vorgesehene Gerät wird ein wichtiger Schritt in Richtung einer nachhaltigen Landwirtschaft sein, die den Lebensunterhalt der ländlichen Bauerngemeinden in beiden Ländern erheblich verbessern und gleichzeitig zum Schutz der Wasserressourcen vor Verschmutzung beitragen wird. Das Ziel der indischen Partner ist die Bereitstellung von analytsensitiven Tinten, die Einbindung der verschiedenen Interessenvertreter, Feldversuche und die Vermarktung. Das Ziel der Technischen Universität München ist die Integration in eine mikrofluidische Plattform zur Detektion von Nitrat und Organophosphaten sowie Labortests. Die cellasys GmbH verfolgt das Ziel ein zuverlässiges, mobiles Testsystem zur Analyse von Bodenproben bereit zu stellen.
Das Projekt "Teilvorhaben: Mobiles Testsystem zur Analyse von Bodenproben" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von cellasys GmbH durchgeführt. Düngemittel und Pestizide werden auf landwirtschaftlichen Feldern zur Steigerung der Produktivität eingesetzt. Hierdurch gelangen diese Chemikalien jedoch auch in die Nahrungskette und können beim Menschen eine schädigende bis tödliche Toxizität hervorrufen. Die meisten der bekannten Methoden zum Nachweis von Düngemitteln und Pestiziden im Boden sind teuer, haben eine kurze Haltbarkeit und sind außerhalb von Laboratorien schwer zu realisieren. Ziel des NOMIS Projekts ist es, durch die Kombination des komplementären Fachwissens der indischen und deutschen Partner dieser ungelösten Herausforderung zu begegnen, indem ein effizientes Multiplexgerät zum Nachweis von Nitrat und Organophosphaten in Bodenproben entwickelt und erprobt wird. Das Gerät wird eine mikrofluidische Plattform umfassen, in die gedruckte Elektroden auf der Basis von analytsensitiven Tintenformulierungen integriert sind. Das regelmäßige Screening von Nitrat und Organophosphaten zur Überwachung der Qualität von Bodenproben wird hierdurch erleichtert werden. Das für die kommerzielle Vermarktung vorgesehene Gerät wird ein wichtiger Schritt in Richtung einer nachhaltigen Landwirtschaft sein, die den Lebensunterhalt der ländlichen Bauerngemeinden in beiden Ländern erheblich verbessern und gleichzeitig zum Schutz der Wasserressourcen vor Verschmutzung beitragen wird. Das Ziel der indischen Partner ist die Bereitstellung von analytsensitiven Tinten, die Einbindung der verschiedenen Interessenvertreter, Feldversuche und die Vermarktung. Das Ziel der Technischen Universität München ist die Integration in eine mikrofluidische Plattform zur Detektion von Nitrat und Organophosphaten sowie Labortests. Die cellasys GmbH verfolgt das Ziel ein zuverlässiges, mobiles Testsystem zur Analyse von Bodenproben bereit zu stellen.
Das Projekt "Teilvorhaben: Herstellung und Untersuchung von NV-Diamantpartikeln geeignet zur kostengünstigen industriellen Massenfertigung von RT-Quantensensorelementen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Universität Leipzig, Felix-Bloch-Institut für Festkörperphysik, Abteilung Angewandte Quantensysteme durchgeführt. Das Ziel dieses Teilvorhabens ist es, ein optimales Material von gleichbleibender Qualität zu definieren, mit dem die gewünschten Spezifikationen erreicht werden um Sensoren auf Basis der Quanteneffekt herzustellen. Obwohl der prinzipielle Nachweis bereits erbracht wurde, dass diese von uns patentierte Methode funktionieren kann, ist eine weitere Optimierung notwendig um eine Sensitivität der Sensoren zu erreichen. Neben den oben beschriebenen Materialverarbeitungstechniken sollen auch verschiedene Verfahren der Verarbeitung getestet werden. Insbesondere bei der Methode der Protonenbestrahlung muss das Diamantpulver vorher auf einen Träger aufgebracht werden und die Oberfläche gewisse Leitfähigkeit aufweisen, das Pulver darf durch eine mögliche statische Aufladung nicht den Träger verlassen. Eine weitere Herausforderung besteht darin, dass der Träger in einem weiteren Schritt eine Temperaturbehandlung von ca. 1100 Grad Celsius erfährt. Dieses Teilprojekt hat das Ziel, diese Methoden zu erarbeiten, Quantenmaterial in gleichbleibender definierter Qualität herzustellen und zu optimieren. Das Quantenmaterial stellt die Grundlage für die Arbeit des Verbundes. Nur wenn ausreichendes Material mit definierter gleichbleibender Qualität in ausreichender Menge hergestellt werden kann, ist eine Produktion von Sensoren möglich. Hierbei stellt der Herstellungspreis bei den hier vorgestellten Verfahren eine untergeordnete Rolle da, da der Sensorpreis hiervon nicht betroffen ist. Diamantpulver als Ausgangsmaterial wird in vielen Anwendungen z.B. als Schleifmittel genutzt und ist in ausreichender und guter Qualität mit einem sehr geringen Preis verfügbar.
Das Projekt "Alternativmethoden - Einzelprojekt: IPA - Validierung der ex vivo Methode der 'isoliert perfundierten Arterie' für die Untersuchung der systemisch vaskulären Erkrankung Atherosklerose und Arteriosklerose unter normotensiven und erhöhten Perfusionsbedingungen an korrespondierenden in vivo Ergebnissen" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Charité - Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik IV, Abteilung Endokrinologie und Nephrologie durchgeführt. Untersuchungen der Pathogenese systemischer Gefäßerkrankungen bedürfen häufig in vivo Untersuchungen, da nur so die komplexen Interaktionen zwischen vaskulären Zellen innerhalb des Gewebeverbundes und die Perfusion erhalten ist. Eine Nachahmung dieser Bedingungen ist in in vitro Experimenten nur bedingt möglich. Eine Alternative stellen ex vivo Untersuchungen an isolierten Arterien dar, die in einem Medium inkubiert werden. Die Nachteile dieses Versuchsaufbaus ergeben sich aus der fehlenden Perfusion und der unphysiologischen Stimulation über u.a. die Adventitia. Daher haben wir die neue ex vivo Methode der 'isolierten perfundierten Arterie' (IPA) entwickelt, deren Vorteil der Erhalt des Gewebeverbunds unter physiologischen Perfusionsbedingungen ist. In in vivo Voruntersuchungen an nierengesunden und niereninsuffizienten Ratten und Mäusen konnten wir die Bedeutung von spezifischen Rezeptoren als Mediatoren des urämischen Inflammaging für die Induktion einer medialen Kalzifizierung und den Einfluss eines Medikaments auf diese untersuchen. Das zentrale Antragsziel ist der Nachweis der biologischen Vergleichbarkeit der neuen ex vivo IPA Methode mit den in vivo Daten. Hierbei soll die urämische mediale Kalzifizierung durch Perfusion mit humanen Urämieplasma in Aorten von Mäusen und Ratten induziert, deren medikamentöse Beeinflussbarkeit und der Einfluss unterschiedlicher Perfusionsdrücke untersucht werden. Bei Nachweis der biologischen Vergleichbarkeit können aufwendige und für die Versuchstiere mit hohem Schweregrad der Belastung verbundene in vivo Untersuchungen, insbesondere in der präklinischen Testung, vermieden werden. Aufgrund der standardisierten Bedingungen und des Einsatzes einer Aorta für mehrere Versuchsansätze kann die Versuchstieranzahl reduziert werden, womit primär die 3R Beiträge 'Refine' und 'Reduce' adressiert werden. Nach Etablierung der gezüchteten Arterie im Rahmen des 'Tissue Engineering' kann die IPA auch den 3R Beitrag 'Replace' adressieren.
Das Projekt "'Entwicklung analytischer Methoden für die Bestimmung der Herkunft, der Verarbeitung und der Authentizität von verschiedenen marokkanischen Ölen und Charakterisierung von Nebenprodukten aus den Reststoffen der Ölverarbeitung mit dem Ziel die Absatzmöglichkeiten auf dem internationalen Markt zu sichern'" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Max Rubner-Institut Bundesforschungsinstitut für Ernährung und Lebensmittel, Institut für Sicherheit und Qualität bei Getreide durchgeführt. Ziel des Projektes ist es, den Einfluss der Herkunft von Pflanzen, sowie der Lagerung und der Verarbeitung des Rohmaterials auf die Zusammensetzung von Ölen zu untersuchen, die von Früchten des Arganbaums (Argania spinosa), Feigenkaktus (Opuntia ficus-indica), der Wüstendattel (Balanites aegyptiaca), der echten Dattelpalme (Phoenix dactyliferous) oder dem Sanddorngewächs (Ziziphus lotus) stammen und als potentielle Quellen für die Herstellung von Speiseölen von Kooperativen in Marokko genutzt werden können. Im Projekt sollen außerdem die Reststoffe aus der Ölgewinnung hinsichtlich ihrer Nutzung als Quelle für bioaktive phenolische Verbindungen zur Stabilisierung von Lebensmitteln untersucht werden. Schließlich sollen im Projekt Methoden entwickelt werden, welche die Authentizität der hergestellten Öle auf Basis der flüchtigen und der phenolischen Verbindungen sowie anderer Metabolite, kombiniert mit statistischen Methoden, nachweisen können. Die Ergebnisse des Projektes sollen die ländliche Bevölkerung und die Kooperativen in Marokko dazu motivieren, robuste Pflanzen für die Lebensmittelproduktion anzubauen, um die Ernährungssituation im eigenen Land zu verbessern, die Einkommen der ländlichen Bevölkerung zu steigern, Arbeitsplätze zu schaffen, die Situation der in der Landwirtschaft tätigen Frauen in Marokko zu stärken und letztlich dazu beizutragen, die zunehmende Desertifikation im Land durch die Stabilisierung der Böden zu bekämpfen.
Das Projekt "Teilvorhaben: Simulationsgestützte Beulnachweise und -verhalten großer Monopiles" wird vom Umweltbundesamt gefördert und von Jörss-Blunck-Ordemann GmbH durchgeführt. Monopiles, als die am häufigsten eingesetzte Gründungsstruktur für Offshore-Windenergieanlagen, sind als zylindrische Schalen so zu dimensionieren, dass infolge von Extremlasten u.a. globales und lokales Beulen nicht auftreten kann. Durch die immer größer werdenden Turbinen werden auch größere Monopiles notwendig. Um wirtschaftliche Konstruktionen zu erhalten, ist man bestrebt, das Verhältnis von Durchmesser zu Wanddicke möglichst groß zu wählen, was die Beulanfälligkeit dieser Strukturen erhöht. Das Beulverhalten eines Stahlrohrquerschnitts ist theoretisch und empirisch für Standardfälle der Lagerung und Belastung in Meridian- und Umfangsrichtung gut verifiziert und stellt als normatives Wissen einen Stand der Technik und Regelsetzung dar (DIN EN 1993-1-6). Für im Boden gebettete Systeme gibt es keine vergleichbaren ingenieurmäßig gut anwendbare Methoden zum Nachweis ausreichender Sicherheit gegen Beulen. Die stark vereinfachte Begrenzung des D/t Verhältnisses schließt mögliche Einsparpotentiale sehr früh aus. Schwerpunkte von JBO im Projekt sind die numerischen Berechnungen zur Analyse des Beulverhaltens gebetteter Pfähle, sowohl während der Installation als auch im Betrieb. Die numerischen Modelle sollen die Planung und Durchführung von Modellversuchen unterstützen und ergänzen. Da die numerische Modeliierung derartiger Probleme sehr aufwändig ist, soll ein vereinfachtes Ingenieurmodell zum stahlbauliehen Nachweis beulgefährdeter Monopiles unter Berücksichtigung stand-ortspezifisch abgeleiteter Pfahlbettung entwickelt und validiert werden. Auf dieser Basis soll es möglich sein, zu optimierten Pfahlabmessungen zu gelangen, die wirtschaftlich und ressourcensparend sind. Das soll über das Kostensenkungspotential gezeigt werden. Darüber hinaus sollen durch JBO die Voraussetzungen geschaffen werden, die eine Überführung des entwickelten Nachweiskonzepts in ein technisches Merkblatt bzw. Richtlinie oder Norm ermöglicht.
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| Bund | 29 |
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| Boden | 17 |
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